Каскадная реакция

Химический процесс

Каскадные реакции часто являются ключевыми шагами в эффективном общем синтезе сложных природных продуктов. Ключевой шаг в синтезе дигидропротодафнифиллина Хиткока представляет собой высокоэффективный каскад, включающий две конденсации альдегида/амина, циклизацию по типу Принса и перенос 1,5-гидрида для получения пентациклической структуры из ациклического исходного материала.

Каскадная реакция , также известная как реакция домино или тандемная реакция , представляет собой химический процесс, включающий по крайней мере две последовательные реакции, при этом каждая последующая реакция происходит только в силу химической функциональности, образованной на предыдущем этапе. ^[1] В каскадных реакциях изоляция промежуточных продуктов не требуется, поскольку каждая реакция, составляющая последовательность, происходит спонтанно. В самом строгом определении термина условия реакции не меняются между последовательными этапами каскада, и после начального этапа не добавляются новые реагенты. ^{[1] [2]} Напротив, однореакторные процедуры аналогичным образом позволяют проводить по крайней мере две реакции последовательно без какой-либо изоляции промежуточных продуктов, но не исключают добавления новых реагентов или изменения условий после первой реакции. Таким образом, любая каскадная реакция также является однореакторной процедурой, в то время как обратное не выполняется. ^[1] Хотя каскадные реакции часто состоят исключительно из внутримолекулярных превращений, они также могут происходить межмолекулярно, и в этом случае они также попадают в категорию многокомпонентных реакций . ^[3]

Главные преимущества каскадных последовательностей включают высокую атомную экономию и сокращение отходов, образующихся в результате нескольких химических процессов, а также времени и работы, необходимых для их проведения. ^{[1] [3] [4]} Эффективность и полезность каскадной реакции можно измерить с точки зрения количества связей, образованных в общей последовательности, степени увеличения структурной сложности посредством процесса и ее применимости к более широким классам субстратов. ^{[2] [5]}

Самым ранним примером каскадной реакции, возможно, является синтез тропинона, описанный в 1917 году Робинсоном . ^[6] С тех пор использование каскадных реакций распространилось в области полного синтеза. Аналогичным образом, разработка органической методологии, основанной на каскадах, также значительно возросла. Этот возросший интерес к каскадным последовательностям отражен в многочисленных соответствующих обзорных статьях, опубликованных за последние пару десятилетий. ^{[1] [2] [3] [4] [5] [7] [8] [9] [10]} Растущей областью внимания является разработка асимметричного катализа каскадных процессов с использованием хиральных органокатализаторов или хиральных комплексов переходных металлов. ^{[3] [7] [10] [11]}

Классификация каскадных реакций иногда затруднена из-за разнообразной природы многих стадий в превращении. KC Nicolaou маркирует каскады как нуклеофильные/электрофильные, радикальные, перициклические или катализируемые переходными металлами, на основе механизма задействованных стадий. В случаях, когда в каскад включены два или более классов реакций, различие становится довольно произвольным, и процесс маркируется в соответствии с тем, что можно считать «главной темой». ^[4] Чтобы подчеркнуть замечательную синтетическую полезность каскадных реакций, большинство приведенных ниже примеров взяты из полных синтезов сложных молекул.

Нуклеофильные/электрофильные каскады

Нуклеофильные/электрофильные каскады определяются как каскадные последовательности, в которых ключевым шагом является нуклеофильная или электрофильная атака. ^[4]

Примером такого каскада является короткий энантиоселективный синтез антибиотика широкого спектра действия (–)-хлорамфеникола, описанный Рао и др. (Схема 1). ^{[3] [12]} В данном случае хиральный эпокси-спирт 1 сначала обрабатывался дихлорацетонитрилом в присутствии NaH. Полученный промежуточный продукт 2 затем подвергался каскадной реакции, опосредованной BF ₃ ·Et ₂ O. Внутримолекулярное раскрытие эпоксидного кольца давало промежуточный продукт 3 , который после гидролиза in situ , облегченного избытком BF ₃ ·Et ₂ O, давал (–)-хлорамфеникол ( 4 ) с общим выходом 71%. ^{[3] [12]}

Схема 1. Синтез (–)-хлорамфеникола через нуклеофильный каскад

Схема 1. Синтез (–)-хлорамфеникола через нуклеофильный каскад ^[3]

Нуклеофильный каскад также использовался в общем синтезе природного продукта пенталенена (Схема 2). ^{[4] [13]} В этой процедуре эфир квадратной кислоты 5 обрабатывался (5-метилциклопент-1-ен-1-ил)литием и пропиниллитием . Две нуклеофильные атаки происходили преимущественно с транс- присоединением, давая промежуточное соединение 6 , которое спонтанно претерпевало 4π-конротаторное электроциклическое раскрытие циклобутенового кольца. Полученный сопряженный вид 7 уравновешивался до конформера 8 , который более легко претерпевал 8π-конротаторную электроциклизацию до высоконапряженного промежуточного продукта 9. Потенциал высвобождения направленного напряжения протонирования 9 таким образом, что вид 10 был получен селективно. Каскад был завершен внутримолекулярной альдольной конденсацией, которая давала продукт 11 с общим выходом 76%. Дальнейшая разработка дала целевой (±)-пенталенен ( 12 ). ^{[4] [13]}

Схема 2. Каскадная реакция в полном синтезе (±)-пенталенена

Схема 2. Каскадная реакция в полном синтезе (±)-пенталенена ^[4]

Органокаталитические каскады

Подкатегорию нуклеофильных/электрофильных последовательностей образуют органокаталитические каскады, в которых ключевая нуклеофильная атака осуществляется посредством органокатализа.

Органокаталитический каскад был использован в общем синтезе природного продукта гарцифилона, о котором сообщили Соренсен и др. в 2004 году (Схема 3). ^{[4] [14]} В данном случае обработка исходного материала енона 13 органокатализатором 14 дала промежуточное соединение 15 через сопряженное присоединение. Последующая циклизация путем внутримолекулярного присоединения Михаэля енолята в тройную связь системы дала вид 16 , который дал промежуточное соединение 17 после переноса протона и таутомеризации. Каскад был завершен путем устранения органокатализатора и спонтанного 6π-электроциклического замыкания кольца полученного цис -диенона 18 в (+)-гарцифилон ( 19 ) с общим выходом 70%. ^{[4] [14]}

Схема 3. Органокаталитический каскад в полном синтезе (+)-гарцифилона ^[4]

Выдающийся тройной органокаталитический каскад был описан Раабе и др. в 2006 году. Линейные альдегиды ( 20 ), нитроалкены ( 21 ) и α , β -ненасыщенные альдегиды ( 22 ) могут быть конденсированы вместе органокаталитически с получением тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов ( 24 ) с умеренной или превосходной диастереоселективностью и полным энантиоконтролем (Схема 4). Преобразование опосредовано легкодоступным пролин-производным органокатализатором 23. ^[15]

Схема 4. Асимметрический синтез тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов через тройную органокаталитическую каскадную реакцию

Схема 4. Асимметрический синтез тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов через тройную органокаталитическую каскадную реакцию ^[15]

Было предложено, чтобы трансформация протекала через последовательность присоединения Михаэля/присоединения Михаэля/альдольной конденсации (Схема 5). ^[15] На первом этапе присоединение Михаэля альдегида 20 к нитроалкену 21 происходит через катализ енамина, давая нитроалкан 25. Конденсация α , β -ненасыщенного альдегида 22 с органокатализатором затем облегчает сопряженное присоединение 25 с образованием промежуточного енамина 26 , который склонен подвергаться внутримолекулярной альдольной конденсации до иминийсодержащих соединений 27. Органокатализатор 23 регенерируется путем гидролиза вместе с продуктом 24 , таким образом замыкая тройной каскадный цикл. ^[15]

Схема 5. Предлагаемый каталитический цикл для асимметричного тройного органокаталитического каскада

Схема 5. Предлагаемый каталитический цикл для асимметричного тройного органокаталитического каскада ^[15]

Радикальные каскады

Радикальные каскады — это те, в которых ключевым шагом является радикальная реакция. Высокая реакционная способность свободных радикальных видов делает радикально-ориентированные синтетические подходы определенно подходящими для каскадных реакций. ^[4]

Одним из наиболее широко признанных примеров синтетической полезности радикальных каскадов является последовательность циклизации, использованная в общем синтезе (±)-гирсутена в 1985 году (Схема 6). ^{[4] [16]} При этом алкилйодид 28 был преобразован в первичный радикальный промежуточный продукт 29 , который подвергся 5- экзо -триг циклизации, в результате чего образовались реакционноспособные частицы 30. Последующая 5- экзо -диг радикальная циклизация привела к промежуточному продукту 31 , который после гашения дал целевой (±)-гирсутен ( 32 ) с общим выходом 80%. ^{[4] [16]}

Схема 6. Каскадная радикальная циклизация в полном синтезе (±)-гирсутена

Схема 6. Каскадная радикальная циклизация в полном синтезе (±)-гирсутена ^[4]

Каскадный радикальный процесс также использовался в одном из полных синтезов (–)-морфина (Схема 7). ^{[4] [17] [18]} Арилбромид 33 был преобразован в соответствующий радикальный вид 34 путем обработки три -н -бутилоловогидридом. Затем произошла 5- экзо -тригциклизация, в результате чего промежуточное соединение 35 стереоселективно получило стереохимически промежуточное соединение 35 благодаря стереохимии эфирной связи. На следующем этапе каскада геометрические ограничения 35 запрещают кинетически благоприятный путь 5- экзо -тригциклизации; вместо этого вторичный бензильный радикальный вид 36 был получен через геометрически разрешенную 6 -эндо -тригциклизацию. Последующее устранение фенилсульфинильного радикала дало продукт 37 с общим выходом 30%, который был далее преобразован в (–)-морфин ( 38 ). ^{[4] [17] [18]}

Схема 7. Каскадная радикальная циклизация в синтезе (–)-морфина

Схема 7. Каскадная радикальная циклизация в синтезе (–)-морфина ^[4]

Перициклические каскады

Перициклические реакции, возможно, наиболее широко встречающийся тип процесса в каскадных превращениях, включают циклоприсоединения, электроциклические реакции и сигматропные перегруппировки. ^[4] Хотя некоторые из вышеупомянутых примеров нуклеофильных/электрофильных и радикальных каскадов включали перициклические процессы, этот раздел содержит только каскадные последовательности, которые состоят исключительно из перициклических реакций или в которых такая реакция, возможно, представляет собой ключевой шаг.

Характерным примером перициклического каскада является каскад эндиандровой кислоты, описанный Николау и др. в 1982 году (Схема 8). ^{[4] [19]} Здесь высоконенасыщенная система 39 была сначала гидрогенизирована до сопряженного тетраенового вида 40 , который при нагревании претерпел 8π-конротаторное электроциклическое замыкание кольца, давая циклический промежуточный продукт 41. Вторая спонтанная электроциклизация, на этот раз 6π-дисротаторное замыкание кольца, превратила 41 в бициклический вид 42 , геометрия и стереохимия которого благоприятствовали последующей внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера. Таким образом, был получен метиловый эфир эндиандровой кислоты B ( 43 ) с общим выходом 23%. ^{[4] [19]}

Схема 8. Перициклический каскад в синтезе производных эндиандровой кислоты

Схема 8. Перициклический каскад в синтезе производных эндиандровой кислоты ^[4]

Перициклическая последовательность, включающая внутримолекулярные реакции гетероциклоприсоединения, была использована в общем синтезе встречающегося в природе алкалоида (–)-виндорозина (Схема 9). ^{[4] [20]} Быстрый доступ к мишени был достигнут из раствора 1,3,4-оксадиазола 44 в триизопропилбензоле, подвергнутом воздействию высоких температур и пониженного давления. Сначала произошла гетерореакция Дильса-Альдера с обратным требованием электронов, в результате которой образовался промежуточный продукт 45. Термодинамически благоприятная потеря азота привела к образованию 1,3-дипольсодержащих видов 46. Затем спонтанное внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение 1,3-диполя и индольной системы образовало эндопродукт 47 с общим выходом 78 % . Дальнейшая разработка дала целевой природный продукт 48. ^{[4] [20]}

Схема 9. Перициклический каскад в общем синтезе (–)-виндорозина

Схема 9. Перициклический каскад в общем синтезе (–)-виндорозина ^[4]

Полный синтез (–)-коломбиазина А, о котором сообщила в 2005 году группа Харроувена, включал электроциклический каскад (Схема 10). ^{[4] [21]} При воздействии тепла посредством микроволнового облучения производное квадрата 49 претерпело электроциклическое раскрытие циклобутенового кольца, за которым последовало 6π-электроциклическое замыкание кольца, что дало бициклическое промежуточное соединение 51. Его таутомеризация дала ароматическое соединение 52 , которое при воздействии воздуха окислилось до продукта 53 с общим выходом 80%. Затем целевой (–)-коломбиазин А ( 54 ) был получен из 53 посредством реакции Дильса-Альдера, стимулированной нагреванием, с последующим расщеплением трет -бутильной защитной группы. ^{[4] [21]}

Схема 10. Электроциклический каскад в общем синтезе (–)-колумбиязина А

Схема 10. Электроциклический каскад в общем синтезе (–)-колумбиязина А ^[4]

Некоторые [2,2]парациклофаны также могут быть получены через перициклические каскады, как сообщила группа Хопфа в 1981 году (Схема 11). ^{[1] [22]} В этой последовательности реакция Дильса-Альдера между 1,2,4,5-гексатетраеном 55 и диенофилом 56 сначала образовала высокореакционноспособный промежуточный продукт 57 , который впоследствии димеризовался с образованием [2,2]парациклофана 58. ^{[1] [22} ]

Схема 11. Перициклическая последовательность синтеза [2,2]парациклофанов

Схема 11. Перициклическая последовательность синтеза [2,2]парациклофанов ^[1]

Каскады, катализируемые переходными металлами

Каскадные последовательности, катализируемые переходными металлами, сочетают в себе новизну и мощь металлоорганической химии с синтетической полезностью и экономичностью каскадных реакций, обеспечивая еще более экологически и экономически желательный подход к органическому синтезу. ^[4]

Например, катализ родием был использован для преобразования ациклических монотерпенов типа 59 в продукты 4 H -хромена в каскаде гидроформилирования (Схема 12). ^{[8] [23]} Во-первых, селективное катализируемое родием гидроформилирование менее стерически затрудненной олефиновой связи в 59 дало ненасыщенный альдегид 60 , который в тех же условиях затем был преобразован в промежуточное соединение 61 посредством реакции карбонил-ена. Второе катализируемое родием гидроформилирование до вида 62 сопровождалось конденсацией с образованием продуктов 4 H -хромена типа 63 с общим выходом 40%. ^{[8] [23]}

Схема 12. Родий-катализируемый каскад гидроформилирования для получения 4 H -хроменов

Схема 12. Родий-катализируемый каскад гидроформилирования для получения 4 H -хроменов ^[8]

Родиевый катализ также использовался для инициирования каскада циклизации/циклоприсоединения в синтезе тиглиана, о котором сообщила группа Даубена (Схема 13). ^{[2] [24]} Обработка диазоимида 64 димером ацетата родия(II) привела к образованию карбеноида, который дал реактивный илид 65 после внутримолекулярной циклизации с соседней карбонильной группой. Затем спонтанно произошло внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение , в результате чего был получен целевой тиглиан 66. ^{[2] [24]}

Схема 13. Родий(II)-карбеноид-инициированный каскад в синтезе тиглиана

Схема 13. Родий(II)-карбеноид-инициированный каскад в синтезе тиглиана ^[2]

Формальное внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение 1,6-енинов типа 67 , опосредованное золотым катализом, является еще одним примером каскада, катализируемого переходным металлом (Схема 14). ^{[25] [26]} Разнообразие 1,6-енинов реагировало в мягких условиях в присутствии комплексов Au(I) 68a – b , давая трициклические продукты 69 с выходами от умеренных до превосходных. ^{[25] [26]}

Схема 14. Формальное внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение 1,6-енинов, катализируемое золотом

Схема 14. Формальное внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение 1,6-енинов, катализируемое золотом ^[25]

Было предложено, чтобы это формальное циклоприсоединение протекало через каскадный процесс, показанный на схеме 15. ^{[25] [26]} Комплексообразование 1,6-енина 67 с катионной формой катализатора дает промежуточный продукт 70 , в котором активированная тройная связь подвергается атаке олефиновой функциональности с образованием замещенного циклопропана 71. Электрофильное раскрытие трехчленного кольца образует катионный вид 72 , который подвергается реакции типа Фриделя-Крафтса, а затем реароматизируется с образованием трициклического продукта 69. [ ^{25] [26]} Из-за характера взаимодействия комплексов золота с ненасыщенными системами этот процесс также можно считать электрофильным каскадом.

Схема 15. Предложенный каскадный процесс в формальном внутримолекулярном [4+2] циклоприсоединении 1,6-енинов

Схема 15. Предложенный каскадный процесс в формальном внутримолекулярном [4+2] циклоприсоединении 1,6-енинов ^[25]

Примером каскадов, катализируемых палладием, является асимметричная полиеновая циклизация Хека, используемая при получении (+)-ксестохинона из трифлатного субстрата 75 (Схема 16). ^{[4] [27]} Окислительное присоединение связи арил-трифлат в комплекс палладия(0) в присутствии хирального дифосфинового лиганда ( S )-бинап дает хиральный комплекс палладия(II) 77. За этим шагом следует диссоциация аниона трифлата, ассоциация соседнего олефина и 1,2-внедрение нафтильной группы в олефин с получением промежуточного соединения 79. Затем происходит вторая миграционная вставка в оставшуюся олефиновую группу с последующим β -элиминированием, что дает продукт 81 с общим выходом 82% и умеренной энантиоселективностью. На этом этапе также регенерируется палладиевый(0) катализатор, что позволяет повторно инициировать каскад. ^{[4] [27]}

Схема 16. Катализируемый палладием каскад Хека в энантиоселективном синтезе (+)-ксестохинона

Схема 16. Палладий-катализируемый каскад Хека в энантиоселективном синтезе (+)-ксестохинона ^[4]

Многоступенчатые тандемные реакции

Многоступенчатые тандемные реакции (или каскадные реакции) представляют собой последовательность химических превращений (обычно более двух этапов), которые происходят последовательно для преобразования исходного материала в сложный продукт. ^[28] Этот вид органических реакций предназначен для построения сложных структур, встречающихся в полном синтезе природных продуктов .

В общем синтезе спирокетального ионофорного антибиотика рутиенноцина 1 (рис. 1) центральный спирокетальный скелет был построен с помощью многоэтапной тандемной реакции (рис. 2). ^[29] Фрагмент A и фрагмент B были соединены в один этап для образования ключевого промежуточного продукта G, который мог быть далее преобразован для получения конечного продукта рутиенноцина.

Рис. 1: Структура рутиенноцина 1.

В этой тандемной реакции произошло четыре химических превращения. Во-первых, обработка фрагмента A н-бутиллитием образовала анион углерода, который атаковал алкилиодидную часть фрагмента B, образуя промежуточное соединение C (шаг 1). Затем производное 3,4-дигидропирана D было образовано посредством реакции элиминирования, опосредованной основанием , на промежуточном соединении C (шаг 2). Защитная группа на 1,3- диольном фрагменте в промежуточном соединении D была удалена кислотной обработкой, что дало диольный продукт E (шаг 3). Спирокетальный продукт G был получен посредством реакции образования внутримолекулярного кеталя . Эта многоступенчатая тандемная реакция значительно упростила построение этой сложной спирокетальной структуры и облегчила путь к полному синтезу рутиенноцина.

Рис. 2: Типичные примеры синтетического нацеливания с использованием процессов формирования поликолец

Ссылки

1. Титце, LF; Бейфусс, У. Энджью. хим. Межд. Эд. 1993 , 32 , 131–163.
2. Падва, А.; Бур, С.К. Тетраэдр 2007 , 63 , 5341–5378.
3. Пеллиссье, Х. Тетраэдр 2006 , 62 , 1619–1665.
4. Николау, К. С.; Эдмондс, Д. Д.; Балджер, П. Г. Angew. Chem. Int. Ed. 2006 , 45 , 7134–7186.
5. Tietze, LF Chem. Ред. 1996 , 96 , 115–136.
6. Робинсон, Р. Дж. Химия. Soc. Trans. 1917 , 111 , 762.
7. Pellissier, H. Tetrahedron 2006 , 62 , 2143–2173.
8. Василке, Дж. К.; Обри, С. Дж.; Бейкер, Р. Т.; Базан, GC Chem. Rev. 2005 , 105 , 1001–1020.
9. Чепмен, К.; Фрост, К. Синтез (Штутг). 2007 , 2007 , 1–21.
10. Эндерс, Д.; Грондаль, К.; Хюттл, М.Р. М. Angew. Chem. Int. Ed. 2007 , 46 , 1570–1581.
11. Грондал, К.; Жанти, М.; Эндерс, Д. Нат. хим. 2010 , 2 , 167–178.
12. Бхаскар, Г.; Сатиш Кумар, В.; Венкатешвара Рао, Б. Тетраэдр: Асимметрия 2004 , 15 , 1279–1283.
13. Пакетт, Луизиана; Гэн, Ф. Орг. Летт. 2002 , 4 , 4547–4549.
14. Старк, LM; Пекари, К.; Соренсен, EJ Proc. Натл. акад. наук. США 2004 , 101 , 12064–12066.
15. Эндерс, Д.; Хюттл, М.Р.М.; Грондаль, К.; Раабе, Г. Природа 2006 , 441 , 861–863.
16. Curran, DP; Chen, M.-H. Tetrahedron Lett . 1985 , 26 , 4991–4994.
17. Паркер, Калифорния; Фокас, DJ Am. хим. Соц. 1992 , 114 , 9688–9689 .
18. Паркер, Калифорния; Фокас, DJ Org. Хим . 2006 , 71 , 449–455 .
19. Николау, KC; Петасис, Н.А.; Зипкин Р.Э.; Уэниши, JJ Am. хим. Соц. 1982 , 104 , 5555–5557.
20. Эллиотт, Дж.; Велчицкий, Дж.; Исикава, Х.; Ли, Ю.; Богер, Д.Л. Энджью. хим. Межд. Эд. 2006 , 45 , 620–622.
21. Harrowven, DC; Pascoe, DD; Demurtas, D.; Bourne, HO Angew. Chem. Int. Ed. 2005 , 44 , 1221–1222.
22. Хопф, Х.; Бом, И.; Кляйншрот, J. Org. Synth. 1981 , 60 , 41.
23. Roggenbuck, R.; Eilbracht, P. Tetrahedron Lett . 1999 , 40 , 7455–7456 .
24. Даубен, WG; Дингес, Дж.; Смит, TC J. Org. хим. 1993 , 58 , 7635–7637.
25. Хименес-Нуньес, Э.; Эчаваррен, AM Chem. Ред. 2008 , 108 , 3326.
26. Ньето-Оберхубер, К.; Лопес, С.; Эчаваррен, AM J. Am. хим. Соц. 2005 , 127 , 6178–6179.
27. Мэддафорд, SP; Андерсен, Н.Г.; Кристофоли, Вашингтон; Кей, BA J. Am. хим. Соц. 1996 , 118 , 10766–10773.
28. Николау, К.С.; Эдмондс, Дэвид Дж.; Балджер, Пол Г. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7134-7186.
29. Дьес-Мартин, Д. Котеча, NR; Лей, СВ; Мантегани, С.; Менендес, Дж. К.; Орган, HM; Уайт, А.Д., Тетраэдр, 1992, 48, 1899–7938.

Внешние ссылки

• Химические узлы в Периодической таблице видео (Ноттингемский университет)