stringtranslate.com

Рецептор гормона роста

Рецептор гормона роста — это белок , который у людей кодируется геном GHR . [5] Ортологи GHR [6] были обнаружены у большинства млекопитающих .

Структура

Рецептор гормона роста (GHR) — это трансмембранный белок, состоящий из 620 аминокислот. Рецептор является частью семейства рецепторов цитокинов типа I. GHR существует в двух формах: как полноразмерный мембраносвязанный рецептор и как растворимый связывающий белок GH (GHBP). [7] [8] GHR содержит два β-домена фибронектина типа III в своем внеклеточном домене, тогда как внутриклеточный домен содержит сайты связывания тирозинкиназы JAK2 для белков SH2. JAK2 является основным трансдуктором сигнала для гормона роста. [9]

Функция

Этот ген кодирует белок, который является трансмембранным рецептором для гормона роста . [10] [11] Связывание гормона роста с рецептором приводит к переориентации предварительно собранной димеризации рецептора ( однако рецептор может также существовать в виде мономеров на поверхности клетки [12] ) и активации внутри- и межклеточного пути передачи сигнала, приводящего к росту. [13] У распространенного альтернативного аллеля этого гена, называемого GHRd3, отсутствует экзон три, и он хорошо охарактеризован. Мутации в этом гене связаны с синдромом Ларона , также известным как синдром нечувствительности к гормону роста (GHIS), расстройством, характеризующимся низким ростом (пропорциональной карликовостью). Были обнаружены и другие варианты сплайсинга, включая тот, который кодирует растворимую форму белка (GHRtr), но они не были тщательно охарактеризованы. [5] У мышей Laron (генетически модифицированных мышей с дефектным геном Ghr) наблюдается резкое снижение массы тела (достигая лишь 50% веса нормальных братьев и сестер), а также увеличение продолжительности жизни примерно на 40%.

Консервативные и вариабельные позиции белка GHR подтверждаются многочисленными сравнениями аминокислотных последовательностей среди грызунов. Сайт, выделенный желтым цветом, подчеркивает пролин, общий для всех видов, выделенных синим цветом, и представляет собой белковую подпись их общего происхождения. [14]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор гормона роста взаимодействует с SGTA , [15] PTPN11 , [16] [17] Янус-киназой 2 , [18] [19] [20] Супрессором сигнализации цитокинов 1 [21] и CISH . [21]

Эволюция

Ген GHR используется у животных в качестве филогенетических маркеров ядерной ДНК . [6] Экзон 10 впервые был использован для изучения филогении основных групп грызунов . [22] [23] [24] GHR также оказался полезным на более низких таксономических уровнях, например , у восьмизубых, [25] [14] полевкообразных, [26] муроидных, [27] [28] мышиных, [29] и перомисциновых [30] грызунов, у арктоидных [31] и кошачьих [32] плотоядных, а также у дермоптеровых . [33] Обратите внимание, что интрон 9 GHR также использовался для изучения филогенетики куньих [34] и гиеновых [35] плотоядных .

Антагонисты

Антагонисты рецепторов гормона роста, такие как пегвисомант (торговое название Somavert ), используются при лечении акромегалии . [36] Они используются, если опухоль гипофиза, вызывающая акромегалию, не может быть взята под контроль хирургическим путем или лучевой терапией, а использование аналогов соматостатина не дало результата. Пегвисомант выпускается в виде порошка, который смешивается с водой и вводится под кожу . [37]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000112964 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000055737 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Entrez Gene: рецептор гормона роста GHR".
  6. ^ ab "OrthoMaM phylogenetic marker: GHR coding sequence". Архивировано из оригинала 2015-09-24 . Получено 2009-11-18 .
  7. ^ Leung DW, Spencer SA, Cachianes G, Hammonds RG, Collins C, Henzel WJ, Barnard R, Waters MJ, Wood WI (1987). «Рецептор гормона роста и связывающий сывороточный белок: очистка, клонирование и экспрессия». Nature . 330 (6148): 537–43. Bibcode :1987Natur.330..537L. doi :10.1038/330537a0. PMID  2825030. S2CID  4370204.
  8. ^ Postel-Vinay MC, Finidori J (декабрь 1995 г.). «Рецептор гормона роста: структура и передача сигнала». European Journal of Endocrinology . 133 (6): 654–9. doi :10.1530/eje.0.1330654. PMID  8548048.
  9. ^ Brooks AJ, Wooh JW, Tunny KA, Waters MJ (2008-01-01). «Рецептор гормона роста; механизм действия». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (10): 1984–9. doi :10.1016/j.biocel.2007.07.008. PMID  17888716.
  10. ^ Dehkhoda F, Lee CM, Medina J, Brooks AJ (13 февраля 2018 г.). «Рецептор гормона роста: механизм активации рецептора, клеточная сигнализация и физиологические аспекты». Frontiers in Endocrinology . 9 : 35. doi : 10.3389/fendo.2018.00035 . PMC 5816795. PMID  29487568 . 
  11. ^ Brooks AJ, Waters MJ (сентябрь 2010 г.). «Рецептор гормона роста: механизм активации и клинические последствия». Nature Reviews. Эндокринология . 6 (9): 515–25. doi :10.1038/nrendo.2010.123. PMID  20664532. S2CID  23639819.
  12. ^ González L, Curto LM, Miquet JG, Bartke A, Turyn D, Sotelo AI (апрель 2007 г.). «Дифференциальная регуляция мембранно-ассоциированного белка, связывающего гормон роста (MA-GHBP), и экспрессии рецептора гормона роста (GHR) гормоном роста (GH) в печени мышей». Growth Hormone & IGF Research . 17 (2): 104–12. doi :10.1016/j.ghir.2006.12.002. PMID  17321774.
  13. ^ Брукс А.Дж., Дай В., О'Мара М.Л., Абанква Д., Чхабра Ю., Пелеканос Р.А., Гардон О., Танни К.А., Блюхер К.М., Мортон С.Дж., Паркер М.В., Серецкий Е., Гамбин Ю., Гомес Г.А., Александров К., Уилсон И.А. , Доксастакис М., Марк А.Е., Уотерс М.Дж. (май 2014 г.). «Механизм активации протеинкиназы JAK2 рецептором гормона роста». Наука . 344 (6185): 1249783. doi :10.1126/science.1249783. PMID  24833397. S2CID  27946074.
  14. ^ ab Fabre PH, Upham NS, Emmons LH, Justy F, Leite YL, Carolina Loss A, Orlando L, Tilak MK, Patterson BD, Douzery EJ (март 2017 г.). «Митогеномная филогения, диверсификация и биогеография южноамериканских колючих крыс» (PDF) . Молекулярная биология и эволюция . 34 (3): 613–633. doi : 10.1093/molbev/msw261 . PMID  28025278.
  15. ^ Schantl JA, Roza M, De Jong AP, Strous GJ (август 2003 г.). «Небольшой богатый глутамином тетратрикопептидный повтор, содержащий белок (SGT), взаимодействует с мотивом убиквитин-зависимого эндоцитоза (UbE) рецептора гормона роста». The Biochemical Journal . 373 (Pt 3): 855–63. doi :10.1042/BJ20021591. PMC 1223544 . PMID  12735788. 
  16. ^ Stofega MR, Herrington J, Billestrup N, Carter-Su C (сентябрь 2000 г.). «Мутация сайта связывания SHP-2 в рецепторе гормона роста (GH) продлевает фосфорилирование тирозила, стимулируемое GH, рецептора GH, JAK2 и STAT5B». Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1338–50. doi : 10.1210/mend.14.9.0513 . PMID  10976913.
  17. ^ Moutoussamy S, Renaudie F, Lago F, Kelly PA, Finidori J (июнь 1998 г.). «Grb10 идентифицирован как потенциальный регулятор сигнализации гормона роста (GH) путем клонирования целевых белков рецептора GH». Журнал биологической химии . 273 (26): 15906–12. doi : 10.1074/jbc.273.26.15906 . PMID  9632636.
  18. ^ Frank SJ, Yi W, Zhao Y, Goldsmith JF, Gilliland G, Jiang J, Sakai I, Kraft AS (июнь 1995 г.). «Области тирозинкиназы JAK2, необходимые для связывания с рецептором гормона роста». Журнал биологической химии . 270 (24): 14776–85. doi : 10.1074/jbc.270.24.14776 . PMID  7540178.
  19. ^ VanderKuur JA, Wang X, Zhang L, Campbell GS, Allevato G, Billestrup N, Norstedt G, Carter-Su C (август 1994). «Домены рецептора гормона роста, необходимые для ассоциации и активации тирозинкиназы JAK2». Журнал биологической химии . 269 (34): 21709–17. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31863-X . PMID  8063815.
  20. ^ Hellgren G, Jansson JO, Carlsson LM, Carlsson B (июнь 1999). «Рецептор гормона роста ассоциируется с Jak1, Jak2 и Tyk2 в печени человека». Growth Hormone & IGF Research . 9 (3): 212–8. doi :10.1054/ghir.1999.0111. PMID  10502458.
  21. ^ ab Ram PA, Waxman DJ (декабрь 1999 г.). «Ингибирование белка SOCS/CIS стимулированной гормоном роста сигнализации STAT5 с помощью множественных механизмов». Журнал биологической химии . 274 (50): 35553–61. doi : 10.1074/jbc.274.50.35553 . PMID  10585430.
  22. ^ Adkins RM, Gelke EL, Rowe D, Honeycutt RL (май 2001 г.). «Молекулярная филогения и оценки времени расхождения для основных групп грызунов: доказательства из нескольких генов». Молекулярная биология и эволюция . 18 (5): 777–91. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a003860 . PMID  11319262.
  23. ^ Adkins RM, Walton AH, Honeycutt RL (март 2003 г.). «Высокоуровневая систематика грызунов и оценки времени расхождения на основе двух конгруэнтных ядерных генов». Молекулярная филогенетика и эволюция . 26 (3): 409–20. doi :10.1016/S1055-7903(02)00304-4. PMID  12644400.
  24. ^ Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (апрель 2009 г.). «Пересмотренная филогения грызунов: анализ шести ядерных генов из всех основных клад грызунов». BMC Evolutionary Biology . 9 (1): 71. Bibcode : 2009BMCEE...9...71B. doi : 10.1186/1471-2148-9-71 . PMC 2674048. PMID  19341461 . 
  25. ^ Honeycutt RL, Rowe DL, Gallardo MH (март 2003 г.). «Молекулярная систематика южноамериканских кавиоморфных грызунов: взаимоотношения между видами и родами в семействе Octodontidae». Молекулярная филогенетика и эволюция . 26 (3): 476–89. doi :10.1016/S1055-7903(02)00368-8. hdl : 10533/174195 . PMID  12644405.
  26. ^ Galewski T, Tilak MK, Sanchez S, Chevret P, Paradis E, Douzery EJ (октябрь 2006 г.). "Эволюционная радиация грызунов Arvicolinae (полёвок и леммингов): относительный вклад ядерной и митохондриальной ДНК филогении". BMC Evolutionary Biology . 6 : 80. doi : 10.1186/1471-2148-6-80 . PMC 1618403 . PMID  17029633. 
  27. ^ Steppan S, Adkins R, Anderson J (август 2004). «Оценки филогении и даты расхождения быстрых радиаций у грызунов-муроидов на основе множественных ядерных генов». Systematic Biology . 53 (4): 533–53. doi :10.1080/10635150490468701. PMID  15371245.
  28. ^ Rowe KC, Reno ML, Richmond DM, Adkins RM, Steppan SJ (апрель 2008 г.). «Плиоценовая колонизация и адаптивные радиации в Австралии и Новой Гвинее (Сахул): многолокусная систематика старых эндемичных грызунов (Muroidea: Murinae)». Молекулярная филогенетика и эволюция . 47 (1): 84–101. doi :10.1016/j.ympev.2008.01.001. PMID  18313945.
  29. ^ Lecompte E, Aplin K, Denys C, Catzeflis F, Chades M, Chevret P (июль 2008 г.). "Филогения и биогеография африканских Murinae на основе митохондриальных и ядерных генных последовательностей с новой племенной классификацией подсемейства". BMC Evolutionary Biology . 8 (1): 199. Bibcode :2008BMCEE...8..199L. doi : 10.1186/1471-2148-8-199 . PMC 2490707 . PMID  18616808. 
  30. ^ Миллер Дж. Р., Энгстром М. Д. (2008). «Взаимоотношения основных линий внутри грызунов-перомисцинов: молекулярная филогенетическая гипотеза и систематическая переоценка». J. Mammal . 89 (5): 1279–1295. doi : 10.1644/07-MAMM-A-195.1 .
  31. ^ Fulton TL, Strobeck C (октябрь 2006 г.). «Молекулярная филогения Arctoidea (Carnivora): влияние отсутствующих данных на супердерево и суперматричный анализ множественных наборов данных генов». Молекулярная филогенетика и эволюция . 41 (1): 165–81. doi :10.1016/j.ympev.2006.05.025. PMID  16814570.
  32. ^ Johnson WE, Eizirik E, Pecon-Slattery J, Murphy WJ, Antunes A, Teeling E, O'Brien SJ (январь 2006 г.). «Позднемиоценовая радиация современных Felidae: генетическая оценка». Science . 311 (5757): 73–7. Bibcode :2006Sci...311...73J. doi :10.1126/science.1122277. PMID  16400146. S2CID  41672825.
  33. ^ Janecka JE, Helgen KM, Lim NT, Baba M, Izawa M, Murphy WJ (ноябрь 2008 г.). "Доказательства существования нескольких видов зондских кагуа". Current Biology . 18 (21): R1001-2. Bibcode : 2008CBio...18R1001J. doi : 10.1016/j.cub.2008.09.005 . PMID  19000793. S2CID  14945429.
  34. ^ Koepfli KP, Wayne RK (октябрь 2003 г.). «Маркеры STS типа I более информативны, чем цитохром B в филогенетической реконструкции Mustelidae (Mammalia: Carnivora)». Systematic Biology . 52 (5): 571–93. doi : 10.1080/10635150390235368 . PMID  14530127.
  35. ^ Koepfli KP, Jenks SM, Eizirik E, Zahirpour T, Van Valkenburgh B, Wayne RK (март 2006 г.). «Молекулярная систематика Hyaenidae: взаимоотношения реликтовой линии, определенные молекулярной суперматрицей». Молекулярная филогенетика и эволюция . 38 (3): 603–20. doi :10.1016/j.ympev.2005.10.017. PMID  16503281.
  36. ^ Schreiber I, Buchfelder M, Droste M, Forssmann K, Mann K, Saller B, Strasburger CJ (январь 2007 г.). «Лечение акромегалии антагонистом рецептора GH пегвисомантом в клинической практике: оценка безопасности и эффективности по результатам немецкого наблюдательного исследования пегвисоманта». European Journal of Endocrinology . 156 (1): 75–82. doi :10.1530/eje.1.02312. PMID  17218728. S2CID  12121175.
  37. ^ "Научное обсуждение Сомаверта" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-06-18 . Получено 2011-04-29 .

Внешние ссылки