stringtranslate.com

Енамин

Общая структура енамина

Енамин — это ненасыщенное соединение, полученное путем конденсации альдегида или кетона с вторичным амином . [1] [2] Енамины — это универсальные промежуточные соединения. [3] [4]

Конденсация с образованием енамина. [5]

Слово «енамин» происходит от аффикса en- , используемого как суффикс алкена , и корня amine . Это можно сравнить с enol , который является функциональной группой, содержащей как алкен ( en- ), так и спирт (-ol ) . Енамины считаются азотистыми аналогами енолов. [6]

Если один или оба заместителя азота являются атомом водорода, то это таутомерная форма имина . Обычно это приводит к перегруппировке в имин; однако есть несколько исключений (например, анилин ). Таутомерию енамина-имина можно считать аналогичной таутомерии кето-енола . В обоих случаях атом водорода меняет свое положение между гетероатомом (кислородом или азотом) и вторым атомом углерода.

Енамины являются как хорошими нуклеофилами, так и хорошими основаниями. Их поведение как нуклеофилов на основе углерода объясняется с помощью следующих резонансных структур.

Формирование

Енамины являются лабильными и, следовательно, химически полезными фрагментами, которые можно легко получить из коммерчески доступных исходных реагентов. Обычный путь получения енаминов - через катализируемую кислотой нуклеофильную реакцию видов кетонов [7] или альдегидов [8], содержащих α-водород, со вторичными аминами. Кислотный катализ не всегда требуется, если pK aH реагирующего амина достаточно высок (например, пирролидин , который имеет pK aH 11,26). Однако, если pK aH реагирующего амина низкий, то требуется кислотный катализ как на этапах добавления, так и на этапах дегидратации [9] (обычные дегидратирующие агенты включают MgSO 4 и Na 2 SO 4 ). [10] Первичные амины обычно не используются для синтеза енаминов из-за преимущественного образования более термодинамически стабильных видов имина. [11] Самоконденсация метилкетона является побочной реакцией, которую можно избежать, добавив TiCl 4 [12] в реакционную смесь (в качестве поглотителя воды ). [13] [14] Пример реакции альдегида с вторичным амином с образованием енамина через промежуточный карбиноламин показан ниже:

Синтез енамина с промежуточным соединением карбиноламина.
Синтез енамина с промежуточным соединением карбиноламина.

Реакции

Алкилирование

Несмотря на то, что енамины более нуклеофильны, чем их енольные аналоги, они все еще могут реагировать селективно, что делает их полезными для реакций алкилирования. Нуклеофил енамина может атаковать галогеналканы с образованием промежуточного соединения алкилированной иминиевой соли, которая затем гидролизуется с образованием кетона (исходного материала в синтезе енаминов). Эта реакция была впервые предложена Гилбертом Сторк и иногда упоминается по имени ее изобретателя ( алкилирование енамина Сторк ). Аналогично, эта реакция может быть использована в качестве эффективного средства ацилирования . В этой реакции можно использовать различные алкилирующие и ацилирующие агенты, включая бензиловые, аллильные галогениды. [15]

Алкилирование енамина и дегидратация с образованием кетона.
Алкилирование енамина и дегидратация с образованием кетона.

Ацилирование

В реакции, очень похожей на алкилирование енаминов, енамины могут быть ацилированы с образованием конечного дикарбонильного продукта. Исходный материал енамина подвергается нуклеофильному присоединению к ацилгалогенидам, образуя промежуточную соль иминия, которая может гидролизоваться в присутствии кислоты. [16]

Нуклеофил енамина атакует ацетилхлорид с образованием дикарбонильных соединений
Нуклеофил енамина атакует ацетилхлорид с образованием дикарбонильных соединений

Металлоенамины

Сильные основания, такие как LiNR 2, могут быть использованы для депротонирования иминов и образования металлоенаминов. Металлоенамины могут оказаться синтетически полезными из-за их нуклеофильности (они более нуклеофильны, чем еноляты). Таким образом, они лучше способны реагировать с более слабыми электрофилами (например, их можно использовать для открытия эпоксидов . [17] ) Наиболее заметно, что эти реакции позволили проводить асимметричное алкилирование кетонов через преобразование в хиральные промежуточные металлоенамины. [18]

Галогенирование

Соединения β-галогениммония могут быть синтезированы посредством реакции галогенирования енаминов с галогенидами в растворителе диэтиловом эфире . Гидролиз приведет к образованию α-галогенкетонов. [19] Было показано, что возможны хлорирование, бромирование и даже иодирование. Общая реакция показана ниже:

Хлорирование/бромирование енаминов происходит в диэтиловом эфире.
Хлорирование/бромирование енаминов происходит в диэтиловом эфире.

Окислительное связывание

Енамины могут быть эффективно перекрестно связаны с енольными силанами посредством обработки нитратом аммония церия . Эти реакции были описаны группой Нарасаки в 1975 году, что дало путь к стабильным енаминам, а также одному случаю 1,4-дикетона (полученного из реагента морфолинового амина). [20] Позднее эти результаты были использованы группой Макмиллана при разработке органокатализатора , который использовал субстраты Нарасаки для получения 1,4-дикарбонилов энантиоселективно с хорошими выходами. [21] Окислительная димеризация альдегидов в присутствии аминов протекает через образование енамина с последующим конечным образованием пиррола . [22] Этот метод симметричного синтеза пиррола был разработан в 2010 году группой Цзя как ценный новый путь для синтеза пирролсодержащих природных продуктов. [23]

Аннулирование

Химия енаминов была реализована для целей получения однореакторной энантиоселективной версии аннелирования Робинсона . Анелирование Робинсона, опубликованное Робертом Робинсоном в 1935 году, представляет собой катализируемую основанием реакцию, которая объединяет кетон и метилвинилкетон ( обычно сокращенно MVK) для образования конденсированной кольцевой системы циклогексенона . Эта реакция может катализироваться пролином для прохождения через хиральные промежуточные енамины, которые обеспечивают хорошую стереоселективность. [24] Это важно, в частности, в области синтеза природных продуктов, например, для синтеза кетона Виланда-Мишера — жизненно важного строительного блока для более сложных биологически активных молекул. [25] [26]

Реактивность

Енамины действуют как нуклеофилы, которым требуется меньшая активация кислоты/основания для реактивности, чем их енолятные аналоги. Также было показано, что они обеспечивают большую селективность с меньшим количеством побочных реакций. Существует градиент реактивности среди различных типов енаминов, при этом большую реактивность обеспечивают кетонные енамины, чем их альдегидные аналоги. [27] Циклические кетонные енамины следуют тенденции реактивности, где пятичленное кольцо является наиболее реактивным из-за его максимально плоской конформации у азота, следуя тенденции 5>8>6>7 (семичленное кольцо является наименее реактивным). Эта тенденция была приписана количеству p-характера на орбитали неподеленной пары азота - более высокий p-характер соответствует большей нуклеофильности, поскольку p-орбиталь допускает донорство в π-орбиталь алкена. Аналогично, если неподеленная пара N участвует в стереоэлектронных взаимодействиях на аминном фрагменте, неподеленная пара выскочит из плоскости (будет пирамидализироваться ) и нарушит донорство в соседнюю связь π CC. [28] [29]

Модулирование нуклеофильности енамина посредством стереоэлектронных и индуктивных эффектов
Модулирование нуклеофильности енамина посредством стереоэлектронных и индуктивных эффектов

Существует много способов модулировать реакционную способность енамина в дополнение к изменению стерических/электронных свойств в азотном центре, включая изменение температуры, растворителя, количества других реагентов и типа электрофила. Настройка этих параметров позволяет осуществлять преимущественное образование енаминов E/Z, а также влияет на образование более/менее замещенного енамина из исходного материала кетона. [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Клейден, Джонатан (2001). Органическая химия . Оксфорд, Оксфордшир: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850346-0.
  2. ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, ISBN 978-0-471-72091-1
  3. ^ Энамины: Синтез: Структура и реакции, Второе издание, Гилберт Кук (редактор). 1988, Марсель Деккер, Нью-Йорк. ISBN 0-8247-7764-6 
  4. ^ Р.Б. Вудворд, И.Дж. Пахтер и М.Л. Шейнбаум (1974). «2,2-(Триметилендитио)циклогексанон». Органические синтезы . 54 : 39{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ); Собрание томов , т. 5, стр. 1014.
  5. ^ RD Burpitt и JG Thweatt (1968). "Циклодеканон". Органические синтезы . 48 : 56; Собрание томов , т. 5, стр. 277.
  6. ^ Имины и енамины | PharmaXChange.info
  7. ^ Сторк, Гилберт.; Бриццолара, А.; Ландесман, Х.; Шмушкович, Дж.; Террелл, Р. (1963). «Алкилирование и ацилирование енаминовых карбонильных соединений». Журнал Американского химического общества . 85 (2): 207–222. doi :10.1021/ja00885a021. ISSN  0002-7863.
  8. ^ Манних, К.; Дэвидсен, Х. (1936). «Über einfache Enamine mit tertiär gebundenem Stickstoff» [О простых енаминах с тройной связью азота]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (серии A и B) (на немецком языке). 69 (9): 2106–2112. дои : 10.1002/cber.19360690921. ISSN  0365-9488.
  9. ^ Capon, Brian; Wu, Zhen Ping (апрель 1990). «Сравнение таутомеризации и гидролиза некоторых вторичных и третичных енаминов». Журнал органической химии . 55 (8): 2317–2324. doi :10.1021/jo00295a017.
  10. ^ Локнер, Джеймс. "Стехиометрическая химия енаминовых соединений" (PDF) . Baran Group, The Scripps Research Institute . Получено 26 ноября 2014 г.
  11. ^ Фармер, Стивен (16 октября 2013 г.). «Реакции энаминов». UC Davis Chem Wiki.
  12. ^ Карлсон, Р.; Нильссон, А. (1984). «Улучшенная процедура тетрахлорида титана для синтеза енамина». Acta Chemica Scandinavica . 38B : 49–53. doi : 10.3891/acta.chem.scand.38b-0049 .
  13. ^ Локнер, Джеймс. "Стехиометрическая химия енаминовых соединений" (PDF) . Baran Group, The Scripps Research Institute . Получено 26 ноября 2014 г.
  14. ^ Уайт, Уильям Эндрю; Вайнгартен, Гарольд (январь 1967). «Универсальный новый синтез енамина». Журнал органической химии . 32 (1): 213–214. doi :10.1021/jo01277a052.
  15. ^ Уэйд, LG (1999). Органическая химия . Saddle River, NJ: Prentice Hall. стр. 1019. ISBN 9780139227417.
  16. ^ Фармер, Стивен (16 октября 2013 г.). «Реакции энаминов». UC Davis Chem Wiki.
  17. ^ Эванс, Д. "Еноляты и металлоенамины II" (PDF) . Получено 10 декабря 2014 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  18. ^ Мейерс, AI; Уильямс, Дональд Р. (август 1978 г.). «Асимметричное алкилирование ациклических кетонов с помощью хиральных металлоенаминов. Влияние кинетического и термодинамического металлирования». Журнал органической химии . 43 (16): 3245–3247. doi :10.1021/jo00410a034.
  19. ^ Зойферт, Уолтер; Эйффенбергер, Франц (1979). «Zur Halogenierung von Enaminen — Darstellung von β-Halogen-iminium-galogeniden». Химише Берихте . 112 (5): 1670–1676. дои : 10.1002/cber.19791120517.
  20. ^ Ито, Y; Конойке, T; Саегуса, T (1975). «Синтез 1,4-дикетонов реакцией эфира силилового енола с оксидом серебра. Региоспецифическое образование промежуточных соединений енолята серебра (I)». Журнал Американского химического общества . 97 (3): 649–651. doi :10.1021/ja00836a034.
  21. ^ Jang, HY; Hong, JB; MacMillan, DWC (2007). «Энантиоселективная органокаталитическая активация однократно занятой молекулярной орбитали: энантиоселективное альфа-енолирование альдегидов» (PDF) . J. Am. Chem. Soc . 129 (22): 7004–7005. doi :10.1021/ja0719428. PMID  17497866.
  22. ^ Li, Q; Fan, A; Lu, Z; Cui, Y; Lin, W; Jia, Y (2010). «Однореакторный синтез полизамещенных пирролов из первичных аминов и альдегидов с использованием AgOAc: применение к общему синтезу пурпурона». Organic Letters . 12 (18): 4066–4069. doi :10.1021/ol101644g. PMID  20734981.
  23. ^ Го, Фэнхай; Клифт, Майкл Д.; Томсон, Реган Дж. (сентябрь 2012 г.). «Окислительное сочетание енолятов, енольных силанов и енаминов: методы и синтез природных продуктов». Европейский журнал органической химии . 2012 (26): 4881–4896. doi :10.1002/ejoc.201200665. PMC 3586739. PMID  23471479 . 
  24. ^ Лист, Бенджамин (2002). «Асимметричные реакции, катализируемые пролином». Тетраэдр . 58 (28): 5573–5590. doi :10.1016/s0040-4020(02)00516-1.
  25. ^ Bui, Tommy; Barbas (2000). «Асимметричное аннелирование Робинсона, катализируемое пролином». Tetrahedron Letters . 41 (36): 6951–6954. doi :10.1016/s0040-4039(00)01180-1.
  26. ^ Винер, Джейк. "Энантиоселективный органический катализ: подходы, не относящиеся к Макмиллану" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 26 октября 2017 г. . Получено 29 ноября 2014 г. .
  27. ^ Хикмотт, Питер (май 1982). «Енамины: последние достижения в синтетических, спектроскопических, механистических и стереохимических аспектах — II». Тетраэдр . 38 (23): 3363–3446. doi :10.1016/0040-4020(82)85027-8.
  28. ^ Mayr, H. (2003). «Структурно-нуклеофильные связи для енаминов». Chem. Eur. J . 9 (10): 2209–18. doi :10.1002/chem.200204666. PMID  12772295.
  29. ^ Хикмотт, Питер (май 1982). «Енамины: последние достижения в синтетических, спектроскопических, механистических и стереохимических аспектах — II». Тетраэдр . 38 (23): 3363–3446. doi :10.1016/0040-4020(82)85027-8.
  30. ^ Локнер, Джеймс. "Стехиометрическая химия енаминовых соединений" (PDF) . Baran Group, The Scripps Research Institute . Получено 26 ноября 2014 г.