stringtranslate.com

Потенциал-управляемый калиевый канал

Потенциал-зависимые калиевые каналы ( VGKC ) — это трансмембранные каналы, специфичные для калия и чувствительные к изменениям напряжения в мембранном потенциале клетки . Во время потенциалов действия они играют решающую роль в возвращении деполяризованной клетки в состояние покоя.

Классификация

Альфа-субъединицы

Альфа-субъединицы формируют фактическую пору проводимости. На основе гомологии последовательностей гидрофобных трансмембранных ядер альфа-субъединицы потенциалзависимых калиевых каналов сгруппированы в 12 классов. Они обозначены как K v α1-12. [1] Ниже приведен список из 40 известных альфа-субъединиц потенциалзависимых калиевых каналов человека, сгруппированных сначала по функции, а затем подгруппированных в соответствии со схемой классификации гомологии последовательностей K v :

Выпрямитель замедленного действия

медленно инактивирующий или не инактивирующий

Калиевый канал типа А

быстро инактивирующий

Внешне-исправляющий

Внутренне-исправляющий

Легче пропускает ток вовнутрь (извне, в клетку).

Медленно активируется

Модификатор/глушитель

Не способны образовывать функциональные каналы как гомотетрамеры, но вместо этого гетеротетрамеризуются с членами семейства K v α2, образуя проводящие каналы.

Бета-субъединицы

Бета-субъединицы — это вспомогательные белки, которые связываются с альфа-субъединицами, иногда в стехиометрии α 4 β 4 . [2] Эти субъединицы не проводят ток сами по себе, а скорее модулируют активность каналов K v . [3]

Белки minK и MiRP1 являются предполагаемыми бета-субъединицами hERG. [6]

Исследования на животных

Потенциалзависимые каналы K + , обеспечивающие выходящие токи потенциалов действия, имеют сходство с бактериальными каналами K + .

Эти каналы были изучены методом рентгеновской дифракции , что позволило определить структурные особенности с атомным разрешением.

Функцию этих каналов изучают с помощью электрофизиологических исследований.

Генетические подходы включают скрининг поведенческих изменений у животных с мутациями в генах K + каналов. Такие генетические методы позволили провести генетическую идентификацию гена K + канала "Shaker" у Drosophila до того, как последовательности генов ионных каналов стали хорошо известны.

Изучение измененных свойств потенциалзависимых белков K + -каналов, продуцируемых мутировавшими генами, помогло выявить функциональную роль доменов белков K + -каналов и даже отдельных аминокислот в их структурах.

Структура

Обычно потенциалзависимые каналы K + позвоночных представляют собой тетрамеры из четырех идентичных субъединиц, расположенных в виде кольца, каждая из которых вносит свой вклад в стенку трансмембранной поры K + . Каждая субъединица состоит из шести мембранных гидрофобных α-спиральных последовательностей , а также датчика напряжения в S4. Внутриклеточная сторона мембраны содержит как амино-, так и карбоксильные концы. [7] Высокоразрешающая кристаллографическая структура канала K v α1.2/β2 крысы была недавно решена (номер доступа в банке данных белков 2A79 ​), [8] а затем уточнена в среде, подобной липидной мембране ( PDB : 2r9r ​).

Избирательность

Каналы K + с потенциал-зависимым управлением селективны для K + по сравнению с другими катионами, такими как Na + . В самой узкой части трансмембранной поры находится фильтр селективности.

Исследования мутаций каналов выявили части субъединиц, которые необходимы для ионной селективности. Они включают аминокислотную последовательность (Thr-Val-Gly-Tyr-Gly) или (Thr-Val-Gly-Phe-Gly), типичную для селективного фильтра потенциалзависимых каналов K + . Когда K + проходит через пору, взаимодействия между ионами калия и молекулами воды предотвращаются, и K + взаимодействует со специфическими атомными компонентами последовательностей Thr-Val-Gly-[YF]-Gly из четырех субъединиц канала [1].

Может показаться нелогичным, что канал должен пропускать ионы калия, но не меньшие ионы натрия. Однако в водной среде катионы калия и натрия сольватируются молекулами воды. При движении через селективный фильтр калиевого канала взаимодействия вода-K + заменяются взаимодействиями между K + и карбонильными группами белка канала. Диаметр селективного фильтра идеален для катиона калия, но слишком велик для меньшего катиона натрия. Следовательно, катионы калия хорошо «сольватируются» карбонильными группами белка, но эти же карбонильные группы находятся слишком далеко друг от друга, чтобы адекватно сольватировать катион натрия. Следовательно, прохождение катионов калия через этот селективный фильтр значительно предпочтительнее, чем катионов натрия.

Открытые и закрытые конформации

Структура потенциалзависимого K + канала млекопитающих использовалась для объяснения его способности реагировать на напряжение через мембрану. При открытии канала конформационные изменения в доменах сенсора напряжения (VSD) приводят к переносу 12-13 элементарных зарядов через электрическое поле мембраны. Этот перенос заряда измеряется как переходный емкостный ток, который предшествует открытию канала. Известно, что несколько заряженных остатков VSD, в частности четыре остатка аргинина, расположенные регулярно в каждой третьей позиции на сегменте S4, перемещаются через трансмембранное поле и вносят вклад в стробирующий заряд. Положение этих аргининов, известных как стробирующие аргинины, высоко консервативно во всех потенциалзависимых калиевых, натриевых или кальциевых каналах. Однако степень их перемещения и их смещения через трансмембранный потенциал были предметом обширных дискуссий. [9] Были идентифицированы конкретные домены субъединиц канала, которые отвечают за чувствительность к напряжению и преобразование между открытой и закрытой конформациями канала. Существует по крайней мере две закрытые конформации. В первой канал может открыться, если мембранный потенциал становится более положительным. Этот тип пропускания опосредован доменом, чувствительным к напряжению, который состоит из альфа-спирали S4, содержащей 6–7 положительных зарядов. Изменения мембранного потенциала заставляют эту альфа-спираль перемещаться в липидном бислое. Это движение, в свою очередь, приводит к конформационному изменению соседних спиралей S5–S6, которые образуют пору канала и заставляют эту пору открываться или закрываться. Во второй, инактивации «N-типа» , потенциалзависимые каналы K + инактивируются после открытия, входя в характерную закрытую конформацию. В этой инактивированной конформации канал не может открыться, даже если трансмембранное напряжение благоприятно. Аминоконцевой домен канала K + или вспомогательный белок могут опосредовать инактивацию «N-типа». Механизм этого типа инактивации был описан как модель «шар и цепь», где N-конец белка образует шар, который связан с остальной частью белка через петлю (цепь). [10] Связанный шар блокирует внутреннее отверстие поры, предотвращая движение ионов через канал. [11] [12]

Фармакология

Для блокаторов и активаторов потенциалзависимых калиевых каналов см.: блокаторы калиевых каналов и открыватели калиевых каналов .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti MC, Stühmer W, Wang X (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. LIII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения потенциалзависимых калиевых каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 473–508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
  2. ^ Pongs O, Leicher T, Berger M, Roeper J, Bähring R, Wray D, Giese KP, Silva AJ, Storm JF (апрель 1999). "Функциональные и молекулярные аспекты бета-субъединиц потенциалзависимых K+ каналов". Annals of the New York Academy of Sciences . 868 (30 апреля): 344–55. Bibcode : 1999NYASA.868..344P. doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11296.x. PMID  10414304. S2CID  21621084.
  3. ^ Li Y, Um SY, McDonald TV (июнь 2006 г.). «Потенциал-зависимые калиевые каналы: регуляция вспомогательными субъединицами». The Neuroscientist . 12 (3): 199–210. doi :10.1177/1073858406287717. PMID  16684966. S2CID  24418687.
  4. ^ Zhang M, Jiang M, Tseng GN (май 2001 г.). «minK-связанный пептид 1 ассоциируется с Kv4.2 и модулирует его функцию ворот: потенциальная роль в качестве бета-субъединицы сердечного транзиторного внешнего канала?». Circulation Research . 88 (10): 1012–9. doi : 10.1161/hh1001.090839 . PMID  11375270.
  5. ^ McCrossan ZA, Abbott GW (ноябрь 2004 г.). «Пептиды, связанные с MinK». Neuropharmacology . 47 (6): 787–821. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.06.018. PMID  15527815. S2CID  41340789.
  6. ^ Anantharam A, Abbott GW (2005). "Front Matter". Канал сердечного калия hERG: структура, функция и синдром удлиненного интервала QT . Симпозиумы Novartis Foundation. Том 266. стр. 100–12, обсуждение 112–7, 155–8. doi :10.1002/047002142X.fmatter. ISBN 9780470021408. PMID  16050264. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  7. ^ Йеллен Г. (сентябрь 2002 г.). «Потенциал-зависимые калиевые каналы и их родственники». Nature . 419 (6902): 35–42. doi :10.1038/nature00978. PMID  12214225. S2CID  4420877.
  8. ^ Long SB, Campbell EB, Mackinnon R (август 2005 г.). «Кристаллическая структура зависимого от напряжения канала семейства Shaker у млекопитающих». Science . 309 (5736): 897–903. Bibcode :2005Sci...309..897L. doi : 10.1126/science.1116269 . PMID  16002581. S2CID  6072007.
  9. ^ Lee SY, Lee A, Chen J, MacKinnon R (октябрь 2005 г.). «Структура зависимого от напряжения K+ канала KvAP и его зависимость от липидной мембраны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15441–6. Bibcode : 2005PNAS..10215441L. doi : 10.1073/pnas.0507651102 . PMC 1253646. PMID  16223877 . 
  10. ^ Antz C, Fakler B (август 1998). "Быстрая инактивация потенциалзависимых K(+) каналов: от мультфильма к структуре" (PDF) . Новости физиологических наук . 13 (4): 177–182. doi :10.1152/physiologyonline.1998.13.4.177. PMID  11390785.
  11. ^ Armstrong CM, Bezanilla F (апрель 1973). "Течения, связанные с движением воротных частиц натриевых каналов". Nature . 242 (5398): 459–61. Bibcode :1973Natur.242..459A. doi :10.1038/242459a0. PMID  4700900. S2CID  4261606.
  12. ^ Murrell-Lagnado RD, Aldrich RW (декабрь 1993 г.). «Энергетика каналов Shaker K, блокируемых инактивирующими пептидами». Журнал общей физиологии . 102 (6): 977–1003. doi :10.1085/jgp.102.6.977. PMC 2229186. PMID  8133246 . 

Внешние ссылки