stringtranslate.com

Оболочка гликопротеина GP120

Гликопротеин оболочки GP120 (или gp120 ) — это гликопротеин, расположенный на поверхности оболочки ВИЧ . Он был открыт профессорами Тун-Хоу Ли и Майроном «Максом» Эссексом из Гарвардской школы общественного здравоохранения в 1984 году. [1] Цифра 120 в его названии происходит от его молекулярной массы 120 кДа . Gp120 необходим для проникновения вируса в клетки, поскольку он играет жизненно важную роль в прикреплении к определенным рецепторам клеточной поверхности . Этими рецепторами являются DC-SIGN , [2] гепарансульфат протеогликан [3] и специфическое взаимодействие с рецептором CD4 , [4] особенно на Т-хелперных клетках . Связывание с CD4 вызывает начало каскада конформационных изменений в gp120 и gp41, которые приводят к слиянию вирусной мембраны с мембраной клетки- хозяина . Связывание с CD4 в основном электростатическое , хотя существуют взаимодействия Ван-дер-Ваальса и водородные связи . [5]

Gp120 кодируется геном env ВИЧ , длина которого составляет около 2,5 кб , и кодирует около 850 аминокислот. [6] Первичным продуктом env является белок gp160, который расщепляется на gp120 (~480 аминокислот) и gp41 (~345 аминокислот) в эндоплазматическом ретикулуме клеточной протеазой фурином . [7] Кристаллическая структура ядра gp120 показывает организацию с внешним доменом, внутренним доменом относительно его концов и мостиковым слоем . Gp120 прикреплен к вирусной мембране или оболочке посредством нековалентных связей с трансмембранным гликопротеином gp41 . Три gp120 и gp41 объединяются в тример гетеродимеров , образуя шип оболочки, [8] который опосредует присоединение к клетке-хозяину и проникновение в нее .

Изменчивость

Поскольку gp120 играет жизненно важную роль в способности ВИЧ-1 проникать в клетки CD4 + , его эволюция представляет особый интерес. Многие нейтрализующие антитела связываются с сайтами, расположенными в вариабельных областях gp120, поэтому мутации в этих областях будут отобраны для сильного отбора. [9] Было показано, что разнообразие env увеличивается на 1-2% в год в группе M ВИЧ-1, а вариабельные единицы отличаются быстрыми изменениями длины аминокислотной последовательности. Увеличение вариабельности gp120 приводит к значительному повышению уровня вирусной репликации, что указывает на повышение вирусной приспособленности у лиц, инфицированных различными вариантами ВИЧ-1. [10] Дальнейшие исследования показали, что вариабельность потенциальных участков N-связанного гликозилирования (PNGS) также приводит к повышению вирусной приспособленности. PNGS позволяют связывать длинноцепочечные углеводы с областями высокой вариабельности gp120, поэтому авторы предполагают, что количество PNGS в env может влиять на приспособленность вируса, обеспечивая большую или меньшую чувствительность к нейтрализующим антителам. Присутствие больших углеводных цепей, отходящих от gp120, может скрывать возможные места связывания антител. [11]

Границы потенциала добавления и устранения PNGS наивно исследуются растущими вирусными популяциями после каждой новой инфекции. [12] В то время как передающий хозяин выработал нейтрализующий ответ антител на gp120, у недавно инфицированного хозяина отсутствует иммунное распознавание вируса. Данные последовательности показывают, что начальные вирусные варианты у иммунологически наивного хозяина имеют мало сайтов гликозилирования и более короткие открытые вариабельные петли. Это может способствовать способности вируса связываться с рецепторами клеток хозяина. [13] Поскольку иммунная система хозяина вырабатывает антитела против gp120, иммунное давление, по-видимому, выбирает повышенное гликозилирование, особенно на открытых вариабельных петлях gp120. [14] Следовательно, вставки в env , которые придают больше PNGS на gp120, могут быть более переносимы вирусом, поскольку более высокая плотность гликанов способствует способности вируса уклоняться от антител и, таким образом, способствует более высокой вирусной приспособленности. [15] При рассмотрении того, насколько теоретически может измениться плотность PNGS, может существовать верхняя граница для числа PNGS из-за его ингибирования сворачивания gp120, но если число PNGS существенно уменьшается, то вирус слишком легко обнаруживается нейтрализующими антителами. [12] Таким образом, вероятно, устанавливается стабилизирующий баланс отбора между низкой и высокой плотностью гликанов. Меньшее количество объемных гликанов повышает эффективность репликации вируса, а большее количество на открытых петлях помогает уклоняться от иммунного ответа хозяина с помощью маскировки. [ необходима цитата ]

Связь между gp120 и нейтрализующими антителами является примером эволюционной динамики Красной Королевы . Для белка оболочки вируса требуется постоянная эволюционная адаптация, чтобы поддерживать приспособленность относительно постоянной эволюционной адаптации нейтрализующих антител иммунной системы хозяина, и наоборот, формируя коэволюционирующую систему. [15]

Цель вакцины

Поскольку связывание рецептора CD4 является наиболее очевидным шагом в ВИЧ-инфекции, gp120 был среди первых целей исследований вакцины против ВИЧ . Однако усилия по разработке вакцин против ВИЧ, нацеленных на gp120, были затруднены химическими и структурными свойствами gp120, которые затрудняют связывание с ним антител . gp120 также может легко отделяться от поверхности вируса и захватываться Т-клетками из-за его слабого связывания с gp41. Была идентифицирована консервативная область в гликопротеине gp120, которая участвует в метастабильном прикреплении gp120 к CD4, и нацеливание на инвариантную область было достигнуто с помощью широко нейтрализующего антитела IgG1-b12. [16] [17]

Исследование NIH , опубликованное в журнале Science, сообщает о выделении 3 антител, которые нейтрализуют 90% штаммов ВИЧ-1 в области CD4bs gp120, что потенциально предлагает терапевтическую и вакцинную стратегию. [1] Однако большинство антител, которые связываются с областью CDbs gp120, не нейтрализуют ВИЧ, [18] а редкие, которые нейтрализуют, такие как IgG1-b12, обладают необычными свойствами, такими как асимметрия плеч Fab [19] или их расположение. [20] Если вакцина на основе gp120 не может быть разработана для выработки антител с сильными нейтрализующими противовирусными свойствами, существует опасение, что прорывная инфекция, приводящая к гуморальной продукции высоких уровней ненейтрализующих антител, нацеленных на участок связывания CD4 gp120, связана с более быстрым прогрессированием заболевания до СПИДа. [21]

Соревнование

Белок gp120 необходим во время первоначального связывания ВИЧ с его целевой клеткой. Следовательно, все, что связывается с gp120 или его мишенями, может физически блокировать связывание gp120 с клеткой. Только один такой агент, Maraviroc , который связывается с корецептором CCR5, в настоящее время лицензирован и используется в клинической практике. Ни один агент, нацеленный на основного первого партнера по клеточному взаимодействию gp120, CD4 , в настоящее время не лицензирован, поскольку вмешательство в такую ​​центральную молекулу иммунной системы может вызвать токсические побочные эффекты, такие как моноклональное антитело анти-CD4 OKT4. Нацеливание на сам gp120 оказалось чрезвычайно сложным из-за его высокой степени изменчивости и экранирования. Fostemsavir (BMS-663068) является метилфосфатным пролекарством ингибитора малой молекулы BMS-626529, который предотвращает проникновение вируса, связываясь с вирусной оболочкой gp120 и препятствуя прикреплению вируса к рецептору CD4 хозяина. [22]

ВИЧ-деменция

Вирусный белок ВИЧ gp120 индуцирует апоптоз нейрональных клеток путем ингибирования уровней фурина и активатора тканевого плазминогена, ферментов, ответственных за преобразование pBDNF в mBDNF. [23] gp120 индуцирует белки смерти митохондрий, такие как каспазы, которые могут влиять на повышение регуляции рецептора смерти Fas, что приводит к апоптозу нейрональных клеток, [24] gp120 индуцирует окислительный стресс в нейрональных клетках, [25] и также известно, что он активирует STAT1 и индуцирует секрецию интерлейкинов IL-6 и IL-8 в нейрональных клетках. [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Содроски, Джозеф; Патарка, Роберто; Перкинс, Деннис; Бриггс, Дебра; Тун-Хоу, Ли; Эссекс, Майрон; Колиган, Джон; Вонг-Стаал, Флосси; Галло, Роберт К. (1984). «Последовательность гена гликопротеина оболочки Т-лимфотропного вируса человека типа II». Наука . 225 (4660): 421–424. Бибкод : 1984Sci...225..421S. дои : 10.1126/science.6204380. ПМИД  6204380.
  2. ^ Curtis BM, Scharnowske S, Watson AJ (сентябрь 1992 г.). «Последовательность и экспрессия лектина C-типа, ассоциированного с мембраной, который демонстрирует независимое от CD4 связывание гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека gp120». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (17): 8356–60. Bibcode :1992PNAS...89.8356C. doi : 10.1073/pnas.89.17.8356 . PMC 49917 . PMID  1518869. 
  3. ^ de Witte L, Bobardt M, Chatterji U, Degeest G, David G, Geijtenbeek TB, Gallay P (декабрь 2007 г.). «Syndecan-3 — специфический для дендритных клеток рецептор прикрепления ВИЧ-1». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (49): 19464–9. Bibcode :2007PNAS..10419464D. doi : 10.1073/pnas.0703747104 . PMC 2148312 . PMID  18040049. 
  4. ^ Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA (1984). «Антиген CD4 (T4) является существенным компонентом рецептора ретровируса СПИДа». Nature . 312 (5996): 763–7. Bibcode :1984Natur.312..763D. doi : 10.1038/312763a0 . PMID  6096719. S2CID  4349809.
  5. ^ Коркут, А; Хендриксон, WA (2012). «Структурная пластичность и конформационные переходы гликопротеина оболочки ВИЧ gp120». PLOS ONE . 7 (12): e52170. Bibcode : 2012PLoSO...752170K. doi : 10.1371/journal.pone.0052170 . PMC 3531394. PMID  23300605 . 
  6. ^ Куикен, К., Лейтнер, Т., Фоли, Б. и др. (2008). «Справочник по последовательностям ВИЧ», Национальная лаборатория Лос-Аламоса.
  7. ^ Халленбергер С., Бош В., Англикер Х., Шоу Э., Кленк Х.Д., Гартен В. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование опосредованной фурином активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа . 360 (6402): 358–61. Бибкод : 1992Natur.360..358H. дои : 10.1038/360358a0. PMID  1360148. S2CID  4306605.
  8. ^ Zhu P, Winkler H, Chertova E, Taylor KA, Roux KH (ноябрь 2008 г.). «Криоэлектронная томография шипов оболочки ВИЧ-1: дополнительные доказательства существования ножек, похожих на треноги». PLOS Pathog . 4 (11): e1000203. doi : 10.1371/journal.ppat.1000203 . PMC 2577619. PMID  19008954 . 
  9. ^ Wyatt R, Kwong PD, Desjardins E, Sweet RW, Robinson J, Hendrickson WA, Sodroski JG (1998). «Антигенная структура гликопротеина оболочки ВИЧ gp120». Nature . 393 (6686): 705–711. Bibcode :1998Natur.393..705W. doi : 10.1038/31514 . PMID  9641684. S2CID  4384110.
  10. ^ Новицкий В., Лагакос С., Херциг М., Бонни С., Кебаабетсве Л., Россенхан Р., Нкве Д., Марголин Л., Мусонда Р., Мойо С., Вольдегабриэль Е., ван Виденфельт Е., Махема Дж., Эссекс М. (январь 2009 г.). «Эволюция провирусного gp120 в течение первого года заражения ВИЧ-1 подтипа C». Вирусология . 383 (1): 47–59. doi :10.1016/j.virol.2008.09.017. ПМЦ 2642736 . ПМИД  18973914. 
  11. ^ Wood N, Bhattacharya T, Keele BF, Giorgi E, Liu M, Gaschen B, Daniels M, Ferrari G, Haynes BF, McMichael A, Shaw GM, Hahn BH, Korber B, Seoighe C (май 2009 г.). «Эволюция ВИЧ на ранних стадиях инфекции: давление отбора, закономерности вставки и удаления и влияние APOBEC». PLOS Pathog . 5 (5): e1000414. doi : 10.1371/journal.ppat.1000414 . PMC 2671846. PMID  19424423 . 
  12. ^ ab Korber, Bette; Kuiken, Carla; Haigwood, Nancy ; Foley, Brian; Blay, Wendy; Gaschen, Brian; Zhang, Ming (2004-12-01). «Отслеживание глобальных закономерностей вариации сайтов N-связанного гликозилирования в высоковариабельных вирусных гликопротеинах: оболочки ВИЧ, SIV и HCV и гемагглютинин гриппа». Glycobiology . 14 (12): 1229–1246. doi : 10.1093/glycob/cwh106 . ISSN  0959-6658. PMID  15175256.
  13. ^ Liu Y, Curlin ME, Diem K, Zhao H, Ghosh AK, Zhu H, Woodward AS, Maenza J, Stevens CE, Stekler J, Collier AC, Genowati I, Deng WZioni R, Corey L, Zhu T, Mullins JI (май 2008 г.). «Длина Env и N-связанное гликозилирование после передачи вирусов иммунодефицита человека типа 1 подтипа B». Вирусология . 374 (2): 229–33. doi :10.1016/j.virol.2008.01.029. PMC 2441482. PMID 18314154  . 
  14. ^ Pantophlet R, Burton DR (2006). «GP120: цель для нейтрализации антител ВИЧ-1». Annu. Rev. Immunol . 24 : 739–69. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090557. PMID  16551265.
  15. ^ ab Frost SD, Wrin T, Smith DM, Kosakovsky Pond SL, Liu Y, Paxinos E, Chappey C, Galovich J, Beauchaine J, Petropoulos CJ, Little SJ, Richman DD (декабрь 2005 г.). «Нейтрализующие реакции антител управляют эволюцией оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1 во время недавней ВИЧ-инфекции». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (51): 18514–9. Bibcode :2005PNAS..10218514F. doi : 10.1073/pnas.0504658102 . PMC 1310509 . PMID  16339909. 
  16. ^ Barbas CF, Björling E, Chiodi F, Dunlop N, Cababa D, Jones TM, Zebedee SL, Persson MA, Nara PL, Norrby E (октябрь 1992 г.). «Рекомбинантные человеческие Fab-фрагменты нейтрализуют вирус иммунодефицита человека 1-го типа in vitro». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (19): 9339–43. Bibcode :1992PNAS...89.9339B. doi : 10.1073/pnas.89.19.9339 . PMC 50122 . PMID  1384050. 
  17. ^ Zhou T, Xu L, Dey B, Hessell AJ, Van Ryk D, Xiang SH, Yang X, Zhang MY, Zwick MB, Arthos J, Burton DR, Dimitrov DS, Sodroski J, Wyatt R, Nabel GJ, Kwong PD (2007). «Структурное определение консервативного эпитопа нейтрализации на gp120 ВИЧ-1». Nature . 445 (7129): 732–737. Bibcode :2007Natur.445..732Z. doi :10.1038/nature05580. PMC 2584968 . PMID  17301785. 
  18. ^ Pantophlet, Ralph; Ollmann Saphire, Erica; Poignard, Pascal; Parren, Paul WHI; Wilson, Ian A.; Burton, Dennis R. (2003-01-01). "Точное картирование взаимодействия нейтрализующих и ненейтрализующих моноклональных антител с сайтом связывания CD4 вируса иммунодефицита человека типа 1 gp120". Journal of Virology . 77 (1): 642–658. doi :10.1128/jvi.77.1.642-658.2003. ISSN  0022-538X. PMC 140633 . PMID  12477867. 
  19. ^ Ashish, null; Solanki, Ashish K.; Boone, Christopher D.; Krueger, Joanna K. (2010-01-01). "Глобальная структура нейтрализующего антитела ВИЧ-1 IgG1 b12 асимметрична". Biochemical and Biophysical Research Communications . 391 (1): 947–951. doi :10.1016/j.bbrc.2009.11.170. ISSN  1090-2104. PMID  19995532.
  20. ^ Соланки, Ашиш К.; Ратхор, Йогендра С.; Бадмалия, Маулик Д.; Дхок, Рима Р.; Нат, Самир К.; Нихалани, Дипак; Ашиш (12.12.2014). «Глобальная форма и эффективность связывания лигандов нейтрализующих ВИЧ-1 антител отличаются от эффективности антител, которые не могут нейтрализовать ВИЧ-1». Журнал биологической химии . 289 (50): 34780–34800. doi : 10.1074/jbc.M114.563486 . ISSN  0021-9258. PMC 4263879. PMID 25331945  . 
  21. ^ Chien, Peter C.; Cohen, Sandra; Kleeberger, Cynthia; Giorgi, Janis; Phair, John; Zolla-Pazner, Susan ; Hioe, Catarina E. (2002-07-15). «Высокие уровни антител к домену связывания CD4 гликопротеина 120 вируса иммунодефицита человека типа 1 связаны с более быстрым прогрессированием заболевания». Журнал инфекционных заболеваний . 186 (2): 205–213. doi : 10.1086/341297 . ISSN  0022-1899. PMID  12134256.
  22. ^ Aidsinfo.nih.gov/drugs/508/bms-663068/0/professional
  23. ^ Bachis A, Avdoshina V, Zecca L, Parsadanian M, Mocchetti I (2012). «Вирус иммунодефицита человека типа 1 изменяет обработку нейротрофических факторов мозга в нейронах». Журнал нейронауки . 32 (28): 9477–9484. doi :10.1523/JNEUROSCI.0865-12.2012. PMC 3408006. PMID  22787033 . 
  24. ^ Томас С., Майер Л. , Спербер К. (2009). «Влияние митохондрий на экспрессию Fas при апоптозе нейрональных клеток, вызванном gp120». Int. J. Neurosci . 119 (2): 157–65. doi :10.1080/00207450802335537. PMID  19125371. S2CID  25456692.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Price TO, Ercal N, Nakaoke R, Banks WA (май 2005 г.). «Вирусные белки ВИЧ-1 gp120 и Tat вызывают окислительный стресс в эндотелиальных клетках мозга». Brain Res . 1045 (1–2): 57–63. doi :10.1016/j.brainres.2005.03.031. PMID  15910762. S2CID  7362454.
  26. ^ Yang B, Akhter S, Chaudhuri A, Kanmogne GD (март 2009 г.). "ВИЧ-1 gp120 индуцирует экспрессию цитокинов, адгезию лейкоцитов и трансмиграцию через гематоэнцефалический барьер: модуляторные эффекты сигнализации STAT1". Microvasc. Res . 77 (2): 212–9. doi :10.1016/j.mvr.2008.11.003. PMC 3715090. PMID  19103208 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки