stringtranslate.com

Зародышевая мутация

Передача мутации de novo в половых клетках потомству.

Мутация зародышевой линии или зародышевая мутация — это любое обнаруживаемое изменение внутри зародышевых клеток (клеток, которые при полном развитии становятся сперматозоидами и яйцеклетками ). [1] Мутации в этих клетках — единственные мутации, которые могут передаваться потомству, когда мутировавший сперматозоид или ооцит объединяются, образуя зиготу . [2] После того, как происходит оплодотворение, зародышевые клетки быстро делятся, образуя все клетки организма, в результате чего эта мутация присутствует в каждой соматической и зародышевой клетке потомства; это также известно как конституциональная мутация. [2] Зародышевая мутация отличается от соматической мутации .

Зародышевые мутации могут быть вызваны множеством эндогенных (внутренних) и экзогенных (внешних) факторов и могут возникать на протяжении всего развития зиготы. [3] Мутация, возникающая только в зародышевых клетках, может привести к появлению потомства с генетическим заболеванием, которого нет ни у одного из родителей; это потому, что мутация отсутствует в остальной части тела родителей, а только в зародышевой линии. [3]

Когда происходит мутагенез

Зародышевые мутации могут возникать до оплодотворения и на различных стадиях развития зиготы. [3] Когда возникнет мутация, будет зависеть ее влияние на потомство. Если мутация возникает в сперме или яйцеклетке до развития, то мутация будет присутствовать в каждой клетке организма человека. [4] Мутация, которая возникает вскоре после оплодотворения, но до того, как будут определены зародышевые и соматические клетки, тогда мутация будет присутствовать в значительной части клеток индивидуума без смещения в сторону зародышевых или соматических клеток, это также называется гоносомной мутацией. . [4] Мутация, возникающая на более позднем этапе развития зиготы, будет присутствовать в небольшой подгруппе соматических или зародышевых клеток, но не в тех и других. [3] [4]

Причины

Эндогенные факторы

Мутация зародышевой линии часто возникает из-за эндогенных факторов, таких как ошибки клеточной репликации и окислительное повреждение. [5] Это повреждение редко устраняется полностью, но из-за высокой скорости деления зародышевых клеток оно может возникать часто. [5]

Эндогенные мутации более выражены в сперматозоидах, чем в яйцеклетках. [6] Это связано с тем, что сперматоциты в течение жизни мужчины проходят через большее количество делений клеток, что приводит к большему количеству циклов репликации, что может привести к мутации ДНК. [5] Ошибки в материнской яйцеклетке также случаются, но с меньшей частотой, чем в отцовской сперме. [5] Типы возникающих мутаций также имеют тенденцию различаться в зависимости от пола. [7] Яйцеклетки матери после производства остаются в стазисе до тех пор, пока каждая из них не будет использована при овуляции. Было показано, что этот длительный период стаза приводит к большему количеству хромосомных делеций и делеций крупных последовательностей, дупликаций, инсерций и трансверсий. [7] Сперма отца, с другой стороны, подвергается непрерывной репликации на протяжении всей его жизни, что приводит к множеству мелких точечных мутаций, возникающих в результате ошибок репликации. Эти мутации обычно включают замены, делеции и вставки одной пары оснований. [6]

Окислительное повреждение — еще один эндогенный фактор, который может вызвать мутации зародышевой линии. Этот тип повреждения вызван активными формами кислорода , которые накапливаются в клетке как побочный продукт клеточного дыхания . [8] Этим активным формам кислорода не хватает электрона, и поскольку они очень электроотрицательны (имеют сильное притяжение электронов), они оторвут электрон от другой молекулы. [8] Это может инициировать повреждение ДНК, поскольку приводит к изменению нуклеиновой кислоты гуанина на 8-оксогуанин (8-oxoG). Эта молекула 8-oxoG затем ошибочно принимается за тимин ДНК-полимеразой во время репликации, вызывая трансверсию G>T на одной цепи ДНК и трансверсию C>A на другой. [9]

Мужская зародышевая линия

У мышей и человека частота спонтанных мутаций в мужской зародышевой линии значительно ниже, чем в соматических клетках . [10] Более того, хотя частота спонтанных мутаций в мужской зародышевой линии увеличивается с возрастом, скорость увеличения ниже, чем в соматических тканях. В популяции тестикулярных сперматогониальных стволовых клеток целостность ДНК, по-видимому, поддерживается за счет высокоэффективного наблюдения за повреждениями ДНК и процессов защитной репарации ДНК . [10] Прогрессивное увеличение частоты мутаций с возрастом в мужской зародышевой линии может быть результатом снижения точности восстановления повреждений ДНК или увеличения ошибок репликации ДНК . После завершения сперматогенеза образовавшиеся дифференцированные сперматозоиды больше не обладают способностью к восстановлению ДНК и, таким образом, уязвимы для атак со стороны преобладающих окислительных свободных радикалов, которые вызывают окислительное повреждение ДНК. Такие поврежденные сперматозоиды могут подвергаться запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ). [10]

Экзогенные факторы

Мутация зародышевой линии также может возникать из-за экзогенных факторов. Подобно соматическим мутациям, мутации зародышевой линии могут быть вызваны воздействием вредных веществ, которые повреждают ДНК половых клеток. Затем это повреждение можно либо полностью устранить без каких-либо мутаций, либо устранить несовершенно, что приведет к множеству мутаций. [11] Экзогенные мутагены включают вредные химические вещества и ионизирующее излучение ; Основное различие между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями заключается в том, что зародышевые клетки не подвергаются воздействию УФ-излучения и, следовательно, не часто напрямую мутируют таким образом. [12] [13]

Клинические последствия

Различные мутации зародышевой линии могут по-разному влиять на человека в зависимости от остальной части его генома. Доминантная мутация требует только одного мутированного гена для возникновения фенотипа заболевания , в то время как рецессивная мутация требует мутации обоих аллелей для образования фенотипа заболевания. [14] Например, если эмбрион унаследует уже мутировавший аллель от отца, и тот же аллель от матери подвергся эндогенной мутации, то у ребенка проявится заболевание, связанное с этим мутировавшим геном, даже если только один из родителей является носителем этого гена. мутантный аллель. [14] Это только один пример того, как у ребенка может проявляться рецессивное заболевание, в то время как мутантный ген передается только одним родителем. [14] Обнаружение хромосомных аномалий при некоторых заболеваниях можно обнаружить внутриутробно с помощью анализов крови или ультразвука, а также с помощью инвазивных процедур, таких как амниоцентез . Более позднее обнаружение можно обнаружить с помощью скрининга генома.

Рак

Мутации в генах-супрессорах опухолей или протоонкогенах могут предрасполагать человека к развитию опухолей. [15] По оценкам, наследственные генетические мутации вызывают 5-10% случаев рака. [16] Эти мутации делают человека восприимчивым к развитию опухоли, если другая копия онкогена мутирует случайным образом. Эти мутации могут возникать в зародышевых клетках, что позволяет им передаваться по наследству . [15] Лица, унаследовавшие зародышевые мутации TP53 , предрасположены к определенным вариантам рака, поскольку белок, продуцируемый этим геном, подавляет опухоли. Пациенты с этой мутацией также подвергаются риску синдрома Ли-Фраумени . [16] Другие примеры включают мутации в генах BRCA1 и BRCA2 , которые предрасполагают к раку молочной железы и яичников, или мутации в MLH1 , которые предрасполагают к наследственному неполипозному колоректальному раку .

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — аутосомно-доминантная мутация гена HTT. Расстройство вызывает деградацию мозга, что приводит к неконтролируемым движениям и поведению. [17] Мутация включает в себя увеличение количества повторов в белке Хантингтона, что приводит к увеличению его размера. Скорее всего, пострадают пациенты, имеющие более 40 повторов. Начало заболевания определяется количеством повторов, присутствующих в мутации; чем больше число повторов, тем раньше появятся симптомы заболевания. [17] [18] Из-за доминантного характера мутации для проявления заболевания необходим только один мутировавший аллель. Это означает, что если один из родителей поражен, вероятность унаследовать заболевание у ребенка составит 50%. [19] У этого заболевания нет носителей, потому что, если у пациента есть одна мутация, он (скорее всего) будет поражен. Заболевание обычно начинается поздно, поэтому многие родители рожают детей до того, как узнают, что у них есть мутация. Мутацию HTT можно обнаружить посредством скрининга генома .

Трисомия 21

Трисомия 21 (также известная как синдром Дауна ) возникает в результате наличия у ребенка 3 копий хромосомы 21. [20] Эта дупликация хромосомы происходит во время образования зародышевых клеток, когда обе копии хромосомы 21 оказываются в одной и той же дочерней клетке либо у матери, либо у матери. отца, и эта мутантная половая клетка участвует в оплодотворении зиготы. [20] Другой, более распространенный способ, которым это может произойти, — это первое деление клеток после образования зиготы. [20] Риск трисомии 21 увеличивается с возрастом матери: риск составляет 1/2000 (0,05%) в возрасте 20 лет и увеличивается до 1/100 (1%) в возрасте 40 лет. [21] Это заболевание может быть обнаружено не инвазивные, а также инвазивные процедуры внутриутробно. Неинвазивные процедуры включают сканирование ДНК плода через материнскую плазму через образец крови. [22]

Муковисцидоз

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее множество симптомов и осложнений, наиболее частыми из которых является образование густой слизи в эпителиальной ткани легких из-за неправильного солевого обмена, но также может поражаться поджелудочная железа , кишечник , печень и почки . [23] [24] Многие процессы в организме могут быть затронуты из-за наследственной природы этого заболевания; если болезнь присутствует в ДНК как сперматозоида, так и яйцеклетки, то она будет присутствовать практически в каждой клетке и органе тела; эти мутации могут первоначально возникать в клетках зародышевой линии или присутствовать во всех родительских клетках. [23] Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой при этом заболевании, является ΔF508, что означает удаление аминокислоты в положении 508. [25] Если у обоих родителей есть мутированный белок CFTR (регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза), то их дети наследуют заболевание в 25% случаев. [23] Если у ребенка есть 1 мутированная копия CFTR, у него не разовьется заболевание, но он станет носителем заболевания. [23] Мутацию можно обнаружить до рождения с помощью амниоцентеза или после рождения с помощью пренатального генетического скрининга. [26]

Текущие методы лечения

Многие менделевские расстройства возникают из-за доминантных точечных мутаций в генах, включая муковисцидоз , бета-талассемию , серповидно-клеточную анемию и болезнь Тея-Сакса . [14] Вызывая двухцепочечный разрыв в последовательностях, окружающих болезнетворную точечную мутацию, делящаяся клетка может использовать немутированную цепь в качестве матрицы для восстановления вновь разорванной цепи ДНК, избавляясь от болезнетворной мутации. [27] Для редактирования генома использовалось множество различных методов редактирования генома, особенно для редактирования мутаций зародышевой линии в зародышевых клетках и развивающихся зиготах; однако, хотя эти методы лечения широко изучены, их использование для редактирования зародышевой линии человека ограничено. [28]

Редактирование CRISPR/Cas9

Система редактирования CRISPR способна воздействовать на определенные последовательности ДНК и, используя донорскую матрицу ДНК, восстанавливать мутации внутри этого гена.

Эта система редактирования вызывает двухцепочечный разрыв ДНК, используя направляющую РНК и эффекторный белок Cas9 для разрыва остова ДНК в определенных целевых последовательностях. [27] Эта система продемонстрировала более высокую специфичность, чем TALEN или ZFN, благодаря белку Cas9, содержащему гомологичные (комплементарные) последовательности участкам ДНК, окружающим сайт, подлежащий расщеплению. [27]  Эту разорванную цепь можно восстановить двумя основными способами: гомологичной направленной репарацией (HDR), если присутствует цепь ДНК, которая будет использоваться в качестве матрицы (либо гомологичной, либо донорской), а если таковой нет, то последовательность подвергается негомологическое соединение концов (NHEJ). [27] NHEJ часто приводит к инсерциям или делециям внутри интересующего гена из-за обработки тупых концов цепи и является способом изучения нокаутов генов в лабораторных условиях. [29] Этот метод можно использовать для восстановления точечной мутации, используя сестринскую хромосому в качестве матрицы или предоставляя матрицу двухцепочечной ДНК с механизмом CRISPR /Cas9, которая будет использоваться в качестве матрицы репарации. [27]

Этот метод использовался как на человеческих, так и на животных моделях ( Drosophila, Mus musculus и Arabidopsis ) , и текущие исследования сосредоточены на том, чтобы сделать эту систему более специфичной для минимизации нецелевых участков расщепления. [30]

ТАЛЕН редактирование

Система редактирования генома TALEN ( эффекторные нуклеазы, подобные активатору транскрипции) используется для индукции двухцепочечного разрыва ДНК в определенном локусе генома, который затем можно использовать для мутации или восстановления последовательности ДНК. [31] Он функционирует за счет использования определенной повторяющейся последовательности аминокислот длиной 33-34 аминокислоты. [31] Специфичность сайта связывания ДНК определяется конкретными аминокислотами в положениях 12 и 13 (также называемыми повторяющейся переменной диостатком (RVD)) этого тандемного повтора, при этом некоторые RVD демонстрируют более высокую специфичность к конкретным аминокислотам по сравнению с другие. [32] Как только разрыв ДНК инициируется, концы могут быть соединены либо с помощью NHEJ, который вызывает мутации, либо с помощью HDR, который может исправить мутации. [27]

Редактирование ZFN

Подобно TALEN, нуклеазы с цинковыми пальцами (ZFN) используются для создания двухцепочечного разрыва ДНК в определенном локусе генома. [31] Комплекс редактирования ZFN состоит из белка цинкового пальца (ZFP) и домена расщепления ферментом рестрикции. [33] Домен ZNP можно изменить, чтобы изменить последовательность ДНК, которую разрезает фермент рестрикции , и это событие расщепления инициирует процессы клеточного восстановления, аналогичные процессам редактирования ДНК CRISPR/Cas9. [33]

По сравнению с CRISPR/Cas9 терапевтическое применение этой технологии ограничено из-за обширных инженерных разработок, необходимых для того, чтобы сделать каждый ZFN специфичным для желаемой последовательности. [33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Словарь терминов, посвященных раку, NCI" . Национальный институт рака . 2 февраля 2011 г. Проверено 30 ноября 2017 г.
  2. ^ аб Гриффитс А.Дж., Миллер Дж.Х., Сузуки Д.Т., Левонтин Р.К., Гелбарт В.М. (2000). «Соматическая и зародышевая мутация». Введение в генетический анализ (7-е изд.).
  3. ^ abcd Foulkes WD, Real FX (апрель 2013 г.). «Множество мозаичных мутаций». Современная онкология . 20 (2): 85–7. дои : 10.3747/co.20.1449. ПМЦ 3615857 . ПМИД  23559869. 
  4. ^ abc Сэмюэлс М.Э., Фридман Дж.М. (апрель 2015 г.). «Генетическая мозаика и зародышевая линия». Гены . 6 (2): 216–37. дои : 10.3390/genes6020216 . ПМЦ 4488662 . ПМИД  25898403. 
  5. ^ abcd Crow JF (октябрь 2000 г.). «Происхождение, закономерности и последствия спонтанной мутации человека». Обзоры природы Генетика . 1 (1): 40–7. дои : 10.1038/35049558. PMID  11262873. S2CID  22279735.
  6. ^ Аб Вонг В.С., Соломон Б.Д., Бодиан Д.Л., Котиял П., Эли Дж., Хаддлстон К.С., Бейкер Р., Тач Д.К., Айер Р.К., Вокли Дж.Г., Нидерхубер Дж.Э. (январь 2016 г.). «Новые наблюдения о влиянии возраста матери на мутации de novo зародышевой линии». Природные коммуникации . 7 : 10486. Бибкод : 2016NatCo...710486W. doi : 10.1038/ncomms10486. ПМЦ 4735694 . ПМИД  26781218. 
  7. ^ аб Хассольд Т., Хант П. (декабрь 2009 г.). «Материнский возраст и хромосомные аномалии беременности: что мы знаем и что нам хотелось бы знать». Современное мнение в педиатрии . 21 (6): 703–8. дои : 10.1097/MOP.0b013e328332c6ab. ПМЦ 2894811 . ПМИД  19881348. 
  8. ^ Аб Чен К., Васкес Э.Дж., Могаддас С., Хоппель К.Л., Леснефски Э.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Продукция активных форм кислорода митохондриями: центральная роль комплекса III». Журнал биологической химии . 278 (38): 36027–31. дои : 10.1074/jbc.M304854200 . ПМИД  12840017.
  9. ^ Оно М, Сакуми К, Фукумура Р, Фуруичи М, Ивасаки Ю, Хокама М, Икемура Т, Цузуки Т, Гондо Ю, Накабеппу Ю (апрель 2014 г.). «8-оксогуанин вызывает спонтанные мутации зародышевой линии de novo у мышей». Научные отчеты . 4 : 4689. Бибкод : 2014NatSR...4E4689O. дои : 10.1038/srep04689. ПМЦ 3986730 . ПМИД  24732879. 
  10. ^ abc Эйткен Р.Дж., Льюис СЭМ. Повреждение ДНК в половых клетках яичка и сперматозоидах. Когда и как это индуцируется? Как нам следует это измерить? Что это значит? Андрология. 5 января 2023 г. doi: 10.1111/andr.13375. Epub перед печатью. PMID 36604857
  11. ^ «Причины мутаций». Evolution.berkeley.edu . Проверено 30 ноября 2017 г.
  12. ^ Рахбари Р., Вустер А., Линдси С.Дж., Хардвик Р.Дж., Александров Л.Б., Турки С.А., Доминичак А., Моррис А., Портеус Д., Смит Б., Страттон М.Р., Херлз М.Э. (февраль 2016 г.). «Время, скорость и спектры мутаций зародышевой линии человека». Природная генетика . 48 (2): 126–133. дои : 10.1038/ng.3469. ПМК 4731925 . ПМИД  26656846. 
  13. ^ Цай Л., Ван П. (март 1995 г.). «Индукция цитогенетического адаптивного ответа в зародышевых клетках облученных мышей очень низкой мощностью хронического гамма-облучения и его биологическое влияние на радиационно-индуцированные повреждения ДНК или хромосом и гибель клеток у их потомков мужского пола». Мутагенез . 10 (2): 95–100. дои : 10.1093/mutage/10.2.95. ПМИД  7603336.
  14. ^ abcd «Мутации и болезни | Понимание генетики». сайт Genetics.thetech.org . Проверено 30 ноября 2017 г.
  15. ^ ab «Генетика рака». Рак.Нет . 26 марта 2012 г. Проверено 1 декабря 2017 г.
  16. ^ ab «Генетика рака». Национальный институт рака . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 22 апреля 2015 г. Проверено 23 сентября 2018 г.
  17. ^ ab «Болезнь Хантингтона». Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 23 сентября 2018 г.
  18. ^ Лоуренс, Дэвид М. (2009). Болезнь Хантингтона . Нью-Йорк: Издательство информационной базы. п. 92. ИСБН 9780791095867.
  19. ^ «Болезнь Хантингтона». Клиника Майо . Проверено 23 сентября 2018 г.
  20. ^ abc Чэндли AC (апрель 1991 г.). «О родительском происхождении мутации de novo у человека». Журнал медицинской генетики . 28 (4): 217–23. дои : 10.1136/jmg.28.4.217. ПМК 1016821 . ПМИД  1677423. 
  21. ^ Крюк, Э.Б. (сентябрь 1981 г.). «Уровни хромосомных аномалий в разном возрасте матери». Акушерство и гинекология . 27 (1): 282–5. дои : 10.1016/0091-2182(82)90145-8. ПМИД  6455611.
  22. ^ Ганта, Суджана (октябрь 2010 г.). «Неинвазивное пренатальное обнаружение трисомии 21 с использованием тандемных полиморфизмов одиночных нуклеотидов». ПЛОС ОДИН . 5 (10): e13184. Бибкод : 2010PLoSO...513184G. дои : 10.1371/journal.pone.0013184 . ПМЦ 2951898 . ПМИД  20949031. 
  23. ^ abcd «Кистозный фиброз Канада». www.cysticfibrosis.ca . Проверено 30 ноября 2017 г.
  24. ^ О'Салливан Б.П., Фридман С.Д. (май 2009 г.). "Муковисцидоз". Ланцет . 373 (9678): 1891–904. дои : 10.1016/S0140-6736(09)60327-5. PMID  19403164. S2CID  46011502.
  25. ^ Справочник, Дом генетики. «Ген CFTR». Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2017 г.
  26. ^ «Пренатальная диагностика». Центр муковисцидоза Джонса Хопкинса . Проверено 23 сентября 2018 г.
  27. ^ abcdef Сандер Дж.Д., Йонг Дж.К. (апрель 2014 г.). «Системы CRISPR-Cas для редактирования, регулирования и нацеливания геномов». Природная биотехнология . 32 (4): 347–55. дои : 10.1038/nbt.2842. ПМК 4022601 . ПМИД  24584096. 
  28. ^ «О редактировании генов зародышевой линии человека | Центр генетики и общества» . www.geneticsandsociety.org . Проверено 1 декабря 2017 г.
  29. ^ Шалем О, Санджана Н.Е., Хартениан Э., Ши X, Скотт Д.А., Миккельсон Т., Хекл Д., Эберт Б.Л., Рут DE, Дёнч Дж.Г., Чжан Ф (январь 2014 г.). «Геномный скрининг нокаута CRISPR-Cas9 в клетках человека». Наука . 343 (6166): 84–87. Бибкод : 2014Sci...343...84S. дои : 10.1126/science.1247005. ПМК 4089965 . ПМИД  24336571. 
  30. ^ Смит С, Гор А, Ян В, Абальде-Атристейн Л, Ли З, Хе С, Ван Ю, Бродский Р.А., Чжан К, Ченг Л, Йе З (июль 2014 г.). «Анализ полногеномного секвенирования показывает высокую специфичность редактирования генома на основе CRISPR/Cas9 и TALEN в ИПСК человека». Клеточная стволовая клетка . 15 (1): 12–3. дои : 10.1016/j.stem.2014.06.011. ПМЦ 4338993 . ПМИД  24996165. 
  31. ^ abc Беделл В.М., Ван Й., Кэмпбелл Дж.М., Пошуста Т.Л., Старкер К.Г., Круг Р.Г., Тан В., Пенхейтер С.Г., Ма AC, Люнг А.Ю., Фаренкруг СК, Карлсон Д.Ф., Войтас Д.Ф., Кларк К.Дж., Эсснер Дж.Дж., Эккер СК ( ноябрь 2012 г.). «Редактирование генома in vivo с использованием высокоэффективной системы TALEN». Природа . 491 (7422): 114–8. Бибкод : 2012Natur.491..114B. дои : 10.1038/nature11537. ПМЦ 3491146 . ПМИД  23000899. 
  32. ^ Немудрый А.А., Валетдинова К.Р., Медведев С.П., Закян С.М. (июль 2014 г.). «Системы редактирования генома TALEN и CRISPR/Cas: инструменты открытия». Акта Натурае . 6 (3): 19–40. дои : 10.32607/20758251-2014-6-3-19-40. ПМК 4207558 . ПМИД  25349712. 
  33. ^ abc Урнов Ф.Д., Ребар Э.Дж., Холмс MC, Чжан Х.С., Грегори П.Д. (сентябрь 2010 г.). «Редактирование генома с помощью модифицированных нуклеаз с цинковыми пальцами». Обзоры природы Генетика . 11 (9): 636–46. дои : 10.1038/nrg2842. PMID  20717154. S2CID  205484701.