stringtranslate.com

Зародышевый центр

Герминативные центры или зародышевые центры ( ЗЦ ) представляют собой временно сформированные структуры в зоне В-клеток (фолликулах) во вторичных лимфоидных органах – лимфатических узлах , подвздошных пейеровых бляшках и селезенке [1] – где зрелые В-клетки активируются, пролиферируют, дифференцируются и мутируют свои гены антител (посредством соматической гипермутации , направленной на достижение более высокого сродства) во время нормального иммунного ответа; большая часть В-клеток зародышевого центра (В -Ц ) удаляется макрофагами покалывания тела . [2] Существует несколько ключевых различий между наивными В-клетками и ЗЦ В-клетками, включая уровень пролиферативной активности, размер, метаболическую активность и выработку энергии. [3] В-клетки развиваются динамически после активации фолликулярных В-клеток Т-зависимым антигеном . Инициация формирования зародышевого центра включает взаимодействие между В- и Т-клетками в межфолликулярной области лимфатического узла, лигирование CD40-CD40L, сигнализацию NF-kB и экспрессию IRF4 и BCL6 . [4]

Клетки GC B проходят цикл через две отдельные зоны зародышевого центра: светлую зону и темную зону. [3] [4] [5] [6] Поскольку они подвергаются быстрому и мутационному клеточному делению, клетки B темной зоны зародышевого центра известны как центробласты . Как только эти клетки B прекращают пролиферацию в темной зоне и перемещаются в светлую зону, они известны как центроциты и подвергаются отбору фолликулярными хелперными клетками T (T FH ) в присутствии фолликулярных дендритных клеток (FDC). [3] [4] [5] [6] Существует три возможных судьбы для клеток GC B, которые были положительно отобраны в светлой зоне: плазматическая клетка, клетка памяти B или клетка B, получившая лицензию на возвращение в темную зону для пролиферации и мутации. [4] [6] Эти три судьбы достигаются с помощью различных механизмов, описанных ниже. Герминативные центры играют важную роль в гуморальном иммунном ответе В-клеток , выступая в качестве центральных фабрик по производству зрелых В-клеток, специализирующихся на производстве улучшенных антител, которые эффективно распознают антигены (например, инфекционные агенты), а также для производства долгоживущих плазматических клеток и В-клеток прочной памяти .

Наивные В-клетки против В-клеток зародышевого центра

Существует несколько ключевых различий между наивными В-клетками и GC В-клетками. Наивные В-клетки не подвергаются большому количеству делений. С другой стороны, В-клетки в GC, как правило, делятся быстро и часто, и их клеточные циклы могут быть всего лишь пять часов. В результате их высокого пролиферативного качества GC В-клетки больше по размеру и более метаболически активны по сравнению с наивными В-клетками. Хотя GC В-клетки имеют большую потребность в энергии, чем наивные В-клетки, они в основном производят энергию в процессе окисления жирных кислот , в то время как наивные В-клетки зависят от гликолиза . [3]

Инициация зародышевого центра

Герминальные центры инициируются в фолликуле В-клеток лимфатического узла . После активации наивных В-клеток в фолликулах лимфатического узла В-клетки мигрируют в межфолликулярные области, чтобы иметь возможность взаимодействовать с Т-клетками. Когда В- и Т-клетки взаимодействуют, антигенспецифические рецепторы Т-клеток связывают антиген + MHC, представленный В-клетками. Кроме того, Т-клетки способны помогать В-клеткам путем взаимодействия лиганда Т-клеток CD40 с молекулой В-клеток CD40 , что вызывает каскад сигналов , который полезен для выживания и пролиферации В-клеток. Активация рецепторов В-клеток приводит к активации сигнального пути NF-kB , который необходим для инициации реакции зародышевого центра. В частности, экспрессия факторов транскрипции IRF4 и BCL6 необходима для развития зародышевого центра и регулируется сигнализацией NF-kB. Например, BCL6 контролирует расположение В-клеток в лимфатическом узле и позволяет им иметь более высокую толерантность к повреждению ДНК, тем самым способствуя пролиферации GC B-клеток. Все В-клетки начинают с совместной экспрессии антител, которые имеют константные области IgM и IgD , но позже они способны обменивать эти константные области на константные области IgA , IgG или IgE и экспрессировать антитела другого типа класса посредством рекомбинации переключения класса. Рекомбинация переключения класса происходит во время фазы инициации зародышевого центра. Предшественники В-клеток зародышевого центра начинают расширяться через четыре дня после иммунизации и поляризуются в темные зоны и светлые зоны через неделю после иммунизации. [4]

Две различные зоны зародышевого центра: темная зона и светлая зона

Существуют две различные области зародышевого центра: светлая зона (LZ) и темная зона (DZ). [3] [4] [5] [6] Эти две зоны образуются из пре-GC B-клеток, которые пролиферируют и поляризуются в течение семи дней после иммунизации. [3] [4] GC B-клетки попеременно находятся в темной и светлой зонах и проходят несколько раундов мутации и селекции соответственно. [5] [6]

Темная зона

Темная зона зародышевого центра находится проксимальнее зоны Т-клеток в лимфатическом узле и состоит из GC B-клеток и ретикулярных клеток , которые напоминают фолликулярные дендритные клетки . [3] B-клетки в темной зоне зародышевого центра называются центробластами . [3] Они крупнее клеток в светлой зоне зародышевого центра и более пролиферативны (т. е. подвергаются большему клеточному делению). [3] [5] Соматическая гипермутация — процесс, при котором фермент цитидиндезаминаза (AID), индуцированный активацией, случайным образом мутирует вариабельные области антитела и изменяет их сродство к антигену, происходит в темной зоне. [3] [4] [5] [6] Кроме того, B-клетки, которые были положительно отобраны в светлой зоне, поскольку они экспрессируют рецепторы B-клеток с высоким сродством к антигену, интенсивно пролиферируют в темной зоне, что является процессом, называемым клональной экспансией. [3] [6] После соматической гипермутации и перед входом в светлую зону старые рецепторы В-клеток на поверхности В-клеток заменяются новыми, мутировавшими рецепторами В-клеток. [4] В-клетки, экспрессирующие антитела, которые имеют сниженное сродство к антигену после соматической гипермутации, подвергаются апоптозу , в то время как В-клетки, экспрессирующие антитела, которые имеют повышенное сродство к антигену после соматической гипермутации, мигрируют в светлую зону для дальнейшего отбора. [4]

Светлая зона

Светлая зона состоит из GC B-клеток и фолликулярных T-хелперных клеток . [3] Она расположена проксимальнее лимфатического узла и рядом с сетью фолликулярных дендритных клеток . [3] GC B-клетки в светлой зоне, известные как центроциты , меньше, менее многочисленны и делятся меньше по сравнению с GC B-клетками в темной зоне. [3] [4] [5] Расположенные рядом фолликулярные дендритные клетки представляют антиген GC B-клеткам светлой зоны, которые ранее мутировали в темной зоне, и те, которые имеют наибольшее сродство к антигену, способны связываться и получать помощь от фолликулярных T-хелперных клеток, которые имеют рецепторы T-клеток, специфичные для того же антигена. [3] [4] [5] [6] Таким образом, GC B-клетки в светлой зоне конкурируют за антиген и стимуляцию со стороны фолликулярных T-хелперных клеток. [3] [4] [5] [6] Механизм, посредством которого это происходит, заключается в том, что когда рецептор В-клетки связывает антиген, представленный фолликулярными дендритными клетками, антиген интернализуется. Затем антиген связывается с MHC класса II и представляется на поверхности Т-клетки, что позволяет В-клетке получать помощь от фолликулярной хелперной клетки Т. [6] GC B-клетки, которые лучше всего способны представлять антиген фолликулярным хелперным клеткам Т и производить самый сильный сигнал рецептора В-клетки, положительно отбираются в светлой зоне зародышевого центра. [4] Следовательно, положительный отбор GC B-клеток в светлой зоне приводит к тому, что В-клетки экспрессируют антитела с высоким сродством к антигену. [3] B-клетки, которые положительно отбираются в светлой зоне, начинают экспрессировать cMyc , который регулирует зародышевый центр и пролиферацию В-клеток в зародышевом центре. [3] Наконец, положительно отобранные клетки GC B (cMyc + ) «лицензируются», что означает, что они готовы к отправке обратно в темную зону зародышевого центра, где они будут продолжать размножаться и мутировать посредством соматической гипермутации . [6]    

Процесс

Гистология нормального вторичного лимфоидного фолликула , показывающая темную, светлую, мантийную и маргинальную зоны.
Гистологическое сравнение типов клеток в зародышевом центре, окраска гематоксилином и эозином:
- Центроциты имеют малый или средний размер с угловатыми, удлиненными, расщепленными или скрученными ядрами.
- Центробласты представляют собой более крупные клетки, содержащие везикулярные ядра с одним-тремя базофильными ядрышками, прилегающими к ядерной мембране.
- Фолликулярные дендритные клетки имеют круглые ядра, центрально расположенные ядрышки, мягкий и рассеянный хроматин и уплощение прилегающей ядерной мембраны.
  1. Внутри лимфатических узлов зрелые периферические В-клетки, известные как фолликулярные (Fo) В-клетки, приобретают антиген от ФДК и, в свою очередь, представляют его родственным клеткам CD4 + T FH на границе, которая разграничивает межфолликулярную Т-клеточную область и В-клеточную зону (также известную как лимфоидные фолликулы).
  2. После нескольких раундов клеточного деления В-клетки проходят через соматическую гипермутацию , процесс, в ходе которого они мутируют свою ДНК , кодирующую антитела , и таким образом генерируют разнообразие клонов в зародышевом центре. Это включает псевдослучайные замены, смещенные в сторону областей, кодирующих поверхность распознавания антигена антител, которые производят В-клетки. Это явление подчеркивает процесс созревания аффинности , в результате которого производятся и отбираются антитела с большей аффинностью для последующего распознавания антигена.
  3. Получив неопознанный стимул, созревающие В-клетки (центробласты) мигрируют из темной зоны в светлую и начинают экспрессировать свои отредактированные BCR на поверхности клетки и на этой стадии называются центроцитами . Центроциты находятся в состоянии активированного апоптоза и конкурируют за сигналы выживания, полученные от FDC и T FH- клеток . Считается, что этот процесс спасения, известный как отбор зародышевого центра, зависит от сродства их поверхностного антитела к антигену. Таким образом, В-клетка, которая успешно приобрела мутации, которые придают поверхностное антитело с более высоким сродством к антигену, получает преимущество в выживании по сравнению с клонами В-клеток с более низким сродством и теми, которые приобрели вредные мутации. Циклический повторный вход в темную зону еще раз в качестве центробластов дает шанс для иным образом не отобранных мутантов В-клеток получить больше мутаций, чтобы улучшить сродство к антигену. Также считается, что взаимодействие с Т-клетками предотвращает образование аутореактивных В-клеток зародышевого центра. [7]
  4. На какой-то неясной стадии своего циклирования центробласт-центроцит созревающие В-клетки получают окончательный сигнал дифференциации для выхода из зародышевого центра в качестве антитело-продуцирующей плазматической клетки , которая является клетками, секретирующими большое количество антител, или В-клетки памяти , которая может быть реактивирована при последующих контактах с тем же антигеном. Выбранные В-клетки также могут перезапустить весь цикл мутационного деления центробласта и отбора центроцитов. Таким образом, адаптивная иммунная система, частично через эти реакции зародышевого центра, может постепенно лучше распознавать антигены с течением времени.

Роль Т-фолликулярных хелперных клеток в зародышевом центре

В фолликулах лимфатических узлов находятся Т-хелперные клетки , называемые Т-фолликулярными хелперными клетками, которые способствуют формированию зародышевого центра и дифференциации GC B-клеток в плазматические клетки и клетки памяти B. [5] Т-фолликулярные хелперные клетки опосредуют реакцию зародышевого центра двумя основными способами. Во-первых, Т-фолликулярные хелперные клетки экспрессируют CD40L , который является цитокином фактора некроза опухоли (TNF), который связывает молекулу CD40 , экспрессируемую на GC B-клетках. Это взаимодействие активирует сигнальный путь NF-kB, который стимулирует деление GC B-клеток. Во-вторых, Т-фолликулярные хелперные клетки секретируют цитокин IL-21 , который служит сигналом для GC B-клеток к пролиферации и созданию плазматических клеток с большой продолжительностью жизни. [3] [5] 

Судьбы положительно отобранных В-клеток зародышевого центра

После положительного отбора существует три возможных судьбы В-клеток, подвергающихся реакции зародышевого центра: стать плазматической клеткой , стать В-клеткой памяти или войти в темную зону зародышевого центра. [4] [6] Процессы, инициирующие каждую из этих трех судеб, описаны ниже:

Дифференцировка плазматических клеток

Клетки GC B, которые дифференцируются в плазматические клетки, являются В-клетками, которые демонстрируют высокое сродство к антигену. [3] [6] Когда клетки GC B получают помощь от фолликулярных хелперных клеток T, происходит взаимодействие между CD40 (экспрессируется на В-клетке) и CD40L (экспрессируется на фолликулярной хелперной клетке T), что увеличивает активацию NF-kB в В-клетке. Повышение регуляции сигнального пути NF-kB приводит к большей экспрессии IRF4, фактора транскрипции, который необходим для дифференциации плазматических клеток. [6] Прогрессирование ответа зародышевого центра приводит к тому, что плазматические клетки, которые секретируют антитела с более высоким сродством, имеют увеличенную продолжительность жизни и отправляются в костный мозг . [5]

Дифференциация В-клеток памяти

Клетки GC B, которые дифференцируются в клетки памяти B , отличаются от предшественников плазматических клеток, поскольку они демонстрируют более низкое сродство к антигену [3] [6] и не нуждаются в особой помощи от фолликулярных хелперных клеток T. Из-за этого многие ученые полагают, что предшественники клеток памяти B — это клетки B из светлой зоны, которые были «неположительно отобраны». Предшественники клеток памяти B экспрессируют фактор транскрипции, называемый гематопоэтически экспрессируемым гомеобоксным белком (Hhex) , который управляет дифференциацией клеток памяти B из клеток GC B. [6]

Вход в темную зону зародышевого центра

Любые В-клетки, которые были положительно отобраны в светлой зоне зародышевого центра, но которые не дифференцировались в плазматические клетки или В-клетки памяти, отправляются в темную зону зародышевого центра для дальнейшей пролиферации. Это В-клетки, которые имели промежуточное сродство к антигену. [3] Программа пролиферации темной зоны регулируется FoxO1 и циклином D3 . Эти два гена подавляются сильными сигналами BCR. Поэтому, когда есть слабые сигналы BCR и GC B-клетка не имеет высокого сродства к антигену, она будет отправлена ​​в темную зону зародышевого центра, чтобы продолжить делиться, а не секретироваться как плазматическая клетка или В-клетка памяти. [6]

Морфология на разных стадиях

Морфология ГЦ весьма специфична и проявляет свойства , характерные для различных стадий реакции.

Медицинская значимость

Поскольку зародышевые центры являются важными структурами адаптивной иммунной системы , нарушение их регуляции подразумевается во многих иммунных заболеваниях, например, ревматоидном артрите , иммунодефиците и многих лимфомах, таких как DLBCL и лимфома Беркитта .

Зародышевые центры в эволюции

Несмотря на то, что рекомбинация V(D)J наблюдается у всех позвоночных , GC появилась у гомойотермных животных . В эволюционно новых условиях, когда повышенная температура тела способствовала увеличению скорости пролиферации микроорганизмов, их распространению в тканях и их антигенной диверсификации [9] , эти временные, но постоянно наблюдаемые гистологические структуры оказались полезными, поскольку их уникальное микроокружение могло обеспечить условия, благоприятные для перехода от первоначального широкого к последующему специфическому иммунному ответу, в результате чего клетки линии B дифференцировались в те, которые продуцируют высокоаффинные Ab и поддерживают длительную гуморальную иммунную память. [10]

Среди холоднокровных позвоночных, рыбы, по-видимому, имеют функционально аналогичные структуры, представленные «скоплениями клеток Aicda + , окруженных пигментированными «меланомакрофагами»» [11] .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Natkunam Y (1 января 2007 г.). «Биология зародышевого центра». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2007 : 210–215. doi : 10.1182/asheducation-2007.1.210 . PMID  18024632.
  2. ^ Aguzzi A, Kranich J, Krautler NJ (март 2014). «Фолликулярные дендритные клетки: происхождение, фенотип и функция в норме и при заболеваниях». Trends in Immunology . 35 (3): 105–113. doi :10.1016/j.it.2013.11.001. PMID  24315719.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Victora, Gabriel D.; Nussenzweig, Michel C. (26 апреля 2022 г.). «Germinal Centers». Annual Review of Immunology . 40 (1): 413–442. doi : 10.1146/annurev-immunol-120419-022408 . ISSN  0732-0582.
  4. ^ abcdefghijklmno Кеннеди , Доменик Э.; Кларк, Маркус Р. (31 марта 2021 г.). «Компартменты и соединения внутри зародышевого центра». Frontiers in Immunology . 12. doi : 10.3389/fimmu.2021.659151 . ISSN  1664-3224. PMC 8045557. PMID 33868306  . 
  5. ^ abcdefghijkl Чой, Сын-Чул; Морель, Лоренс (март 2020 г.). «Регуляция иммунного метаболизма ответа зародышевого центра». Experimental & Molecular Medicine . 52 (3): 348–355. doi :10.1038/s12276-020-0392-2. ISSN  2092-6413. PMC 7156389 . PMID  32132626. 
  6. ^ abcdefghijklmnopq Lau, Angelica WY; Brink, Robert (1 апреля 2020 г.). «Отбор в зародышевом центре». Current Opinion in Immunology . Развитие и активация лимфоцитов. 63 : 29–34. doi :10.1016/j.coi.2019.11.001. ISSN  0952-7915.
  7. ^ Thorbecke GJ, Amin AR, Tsiagbe VK (август 1994). «Биология зародышевых центров в лимфоидной ткани». FASEB Journal . 8 (11): 832–840. doi : 10.1096/fasebj.8.11.8070632 . PMID  8070632. S2CID  83999556.
  8. ^ Meyer-Hermann M (июнь 2002 г.). «Математическая модель морфологии зародышевого центра и созревания сродства». Журнал теоретической биологии . 216 (3): 273–300. arXiv : physics/0203021 . Bibcode : 2002JThBi.216..273M. doi : 10.1006/jtbi.2002.2550. PMID  12183119. S2CID  2141888.
  9. ↑ Мансер, Тим (15 марта 2004 г.). «Учебник зародышевых центров?». Дж Иммунол . 172 (6): 3369–3375. дои : 10.4049/jimmunol.172.6.3369 .
  10. ^ Бринк, Р.; Фан, ТГ (2018). «Самореактивные В-клетки в реакции зародышевого центра». Ежегодный обзор иммунологии . 36 : 339–357. doi :10.1146/annurev-immunol-051116-052510.
  11. ^ Waly, D.; Muthupandian, A.; Fan, CW; Anzinger, H.; Magor, BG (8 декабря 2022 г.). «Репертуары иммуноглобулинов VDJ выявляют отличительные черты зародышевых центров в уникальных клеточных кластерах, выделенных из лимфоидных тканей данио-рерио (Danio rerio)». Frontiers in Immunology . 13 : 1058877. doi : 10.3389/fimmu.2022.1058877 . PMC 9772432. PMID  36569890 . {{cite journal}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )

Внешние ссылки