stringtranslate.com

Жерминальный центр

Зародышевые центры или зародышевые центры ( ГЦ ) представляют собой временно образующиеся структуры внутри зоны В-клеток (фолликулов) во вторичных лимфоидных органах – лимфатических узлах , пейеровых бляшках подвздошной кишки и селезенке [1] – где зрелые В-клетки активируются, пролиферируют, дифференцируются и мутировать свои гены антител (посредством соматической гипермутации , направленной на достижение более высокого сродства) во время нормального иммунного ответа; большая часть В-клеток зародышевого центра (BGC ) удаляется макрофагами тела . [2] Существует несколько ключевых различий между наивными B-клетками и GC B-клетками, включая уровень пролиферативной активности, размер, метаболическую активность и выработку энергии. [3] В-клетки динамически развиваются после активации фолликулярных В-клеток Т-зависимым антигеном . Инициация формирования зародышевого центра включает взаимодействие между В- и Т-клетками в межфолликулярной области лимфатического узла, лигирование CD40-CD40L, передачу сигналов NF-kB и экспрессию IRF4 и BCL6 . [4]

GC B-клетки циклически проходят через две отдельные зоны зародышевого центра: светлую зону и темную зону. [3] [4] [5] [6] Поскольку В-клетки темной зоны зародышевого центра подвергаются быстрому и мутационному клеточному делению, они известны как центробласты . Как только эти В-клетки перестают пролиферировать в темной зоне и перемещаются в светлую зону, они называются центроцитами и подвергаются селекции фолликулярными Т-хелперами (Т FH ) в присутствии фолликулярных дендритных клеток (ФДК). [3] [4] [5] [6] Существует три возможных судьбы GC B-клеток, которые были положительно отобраны в светлой зоне: плазматическая клетка, B-клетка памяти или B-клетка, получившая лицензию на возвращение в темную зону для пролиферации и мутация. [4] [6] Эти три судьбы достигаются с помощью различных механизмов, описанных ниже. Зародышевые центры являются важной частью гуморального иммунного ответа В-клеток , действуя как центральные фабрики для генерации созревших по аффинности В-клеток, специализирующихся на производстве улучшенных антител, которые эффективно распознают антиген (например, инфекционные агенты), а также на производство долгоживущей плазмы. клетки и В-клетки долговременной памяти .

Наивные В-клетки против В-клеток зародышевого центра

Существует несколько ключевых различий между наивными B-клетками и GC B-клетками. Наивные В-клетки не подвергаются интенсивному клеточному делению. С другой стороны, B-клетки в GC имеют тенденцию быстро и часто делиться, и их клеточный цикл может составлять всего пять часов. В результате высокой пролиферативности GC B-клетки больше по размеру и более метаболически активны по сравнению с наивными B-клетками. Хотя GC B-клетки имеют большую потребность в энергии, чем наивные B-клетки, они в основном производят энергию в процессе окисления жирных кислот , тогда как наивные B-клетки зависят от гликолиза . [3]

Инициация зародышевого центра

Зародышевые центры инициируются в В-клеточном фолликуле лимфатического узла . После активации наивных В-клеток в фолликулах лимфатических узлов В-клетки мигрируют в межфолликулярные области, где они могут взаимодействовать с Т-клетками. Когда В- и Т-клетки взаимодействуют, антигенспецифические рецепторы Т-клеток связывают антиген + MHC, представленный В-клетками. Кроме того, Т-клетки способны помогать В-клеткам за счет взаимодействия лиганда CD40 Т-клеток с молекулой CD40 В-клеток , что вызывает сигнальный каскад , полезный для выживания и пролиферации В-клеток. Активация рецептора В-клеток приводит к активации сигнального пути NF-kB , который необходим для инициации реакции зародышевого центра. В частности, экспрессия факторов транскрипции IRF4 и BCL6 необходима для развития зародышевого центра и регулируется передачей сигналов NF-kB. Например, BCL6 контролирует расположение B-клеток в лимфатическом узле и позволяет им иметь более высокую толерантность к повреждению ДНК, способствуя тем самым пролиферации GC B-клеток. Все В-клетки начинают с совместной экспрессии антител, которые имеют константные области IgM и IgD , но позже они способны обменивать эти константные области на константные области IgA , IgG или IgE и экспрессировать антитела другого типа класса посредством рекомбинации переключения классов. Рекомбинация переключения классов происходит во время фазы инициации зародышевого центра. Предшественники В-клеток зародышевого центра начинают размножаться через четыре дня после иммунизации и поляризуются на темные и светлые зоны через неделю после иммунизации. [4]

Две отдельные зоны зародышевого центра: темная зона и светлая зона.

Есть две отдельные области зародышевого центра: светлая зона (LZ) и темная зона (DZ). [3] [4] [5] [6] Эти две зоны образуются из В-клеток, предшествующих GC, которые пролиферируют и поляризуются через семь дней после иммунизации. [3] [4] GC B-клетки чередуются между темной зоной и светлой зоной и подвергаются нескольким раундам мутации и селекции соответственно. [5] [6]

Темная зона

Темная зона зародышевого центра находится проксимальнее зоны Т-клеток в лимфатическом узле и состоит из GC B-клеток и ретикулярных клеток , которые напоминают фолликулярные дендритные клетки . [3] В-клетки в темной зоне зародышевого центра называются центробластами . [3] Они крупнее клеток в светлой зоне зародышевого центра и более пролиферативны (т.е. подвергаются большему клеточному делению). [3] [5] Соматическая гипермутация – процесс, при котором индуцируемый активацией фермент цитидиндезаминаза (AID) случайным образом мутирует вариабельные области антитела и изменяет их сродство к антигену, происходит в темной зоне. [3] [4] [5] [6] Кроме того, В-клетки, которые были положительно отобраны в светлой зоне, поскольку они экспрессируют В-клеточные рецепторы с высоким сродством к антигену, активно пролиферируют в темной зоне, что представляет собой процесс, называемый клональной экспансией. . [3] [6] После соматической гипермутации и перед попаданием в световую зону старые рецепторы В-клеток на поверхности В-клеток заменяются новыми, мутировавшими рецепторами В-клеток. [4] В-клетки, экспрессирующие антитела, у которых снижено сродство к антигену после соматической гипермутации, подвергаются апоптозу , в то время как В-клетки, экспрессирующие антитела, у которых повышенное сродство к антигену после соматической гипермутации, мигрируют в световую зону для дальнейшей селекции. [4]

Светлая зона

Светлая зона состоит из GC B-клеток и Т-фолликулярных хелперных клеток . [3] Он расположен проксимальнее лимфатического узла и рядом с сетью фолликулярных дендритных клеток . [3] GC B-клетки в светлой зоне, известные как центроциты , меньше по размеру, менее многочисленны и меньше делятся по сравнению с GC B-клетками в темной зоне. [3] [4] [5] Близлежащие фолликулярные дендритные клетки представляют антиген GC B-клеткам светлой зоны, которые ранее мутировали в темной зоне, а клетки с самым высоким сродством к антигену способны связываться и получать помощь от Т-фолликулярные хелперные клетки, имеющие Т-клеточные рецепторы, специфичные для одного и того же антигена. [3] [4] [5] [6] Таким образом, GC B-клетки в светлой зоне конкурируют за антиген и стимуляцию Т-фолликулярными хелперными клетками. [3] [4] [5] [6] Механизм, по которому это происходит, заключается в том, что, когда рецептор B-клеток связывает антиген, представленный фолликулярными дендритными клетками, антиген интернализуется. Затем антиген связывается с MHC класса II и презентируется на поверхности Т-клетки, что позволяет В-клетке оказывать помощь Т-фолликулярным хелперным клеткам. [6] GC B-клетки, которые лучше всего способны презентовать антиген Т-фолликулярным хелперным клеткам и продуцировать самый сильный сигнал рецептора B-клеток, положительно отбираются в светлой зоне зародышевого центра. [4] Таким образом, положительная селекция GC B-клеток в светлой зоне приводит к появлению B-клеток, которые экспрессируют антитела с высоким сродством к антигену. [3] В-клетки, положительно отобранные в светлой зоне, начинают экспрессировать cMyc , который регулирует зародышевый центр и пролиферацию В-клеток в зародышевом центре. [3] Наконец, положительно отобранные GC B-клетки (cMyc + ) «лицензированы», что означает, что они готовы к отправке обратно в темную зону зародышевого центра, где они будут дальше пролиферировать и мутировать в результате соматической гипермутации . [6]    

Процесс

Гистология нормального вторичного лимфоидного фолликула с темными, светлыми, мантийными и маргинальными зонами.
Histologic comparison of cell types in a germinal center, H&E stain:
- Centrocytes are small to medium size with angulated, elongated, cleaved, or twisted nuclei.
- Centroblasts are larger cells containing vesicular nuclei with one to three basophilic nucleoli apposing the nuclear membrane.
- Follicular dendritic cells have round nuclei, centrally located nucleoli, bland and dispersed chromatin, and flattening of adjacent nuclear membrane.
  1. Within lymph nodes, mature peripheral B cells known as follicular (Fo) B cells acquire antigen from FDCs and in turn present it to cognate CD4+ TFH cells at the border that demarcates the interfollicular T cell area and B cell zone (also known as lymphoid follicles).
  2. After several rounds of cellular division, the B cells go through somatic hypermutation, a process by which they mutate their antibody-encoding DNA and thus generate a diversity of clones in the germinal center. This involves pseudo-random substitutions biased towards regions encoding the antigen recognition surface of the antibodies the B cells produce. This phenomenon underscores the process of affinity maturation, whereby greater affinity antibodies are produced and selected for after antigen recognition.
  3. Upon receiving an unidentified stimulus, the maturing B cells (centroblasts) migrate from the dark zone to the light zone and start to express their edited BCRs on the cell surface and at this stage are referred to as centrocytes. The centrocytes are in a state of activated apoptosis and compete for survival signals derived from FDCs and TFH cells. This rescue process, known as germinal center selection, is believed to be dependent on the affinity of their surface antibody to the antigen. Such that, a B cell that has successfully gained mutations that confer a higher affinity surface antibody towards antigen gains a survival advantage over lower affinity B cell clones and those that have gained deleterious mutations. Cyclic re-entry into the dark zone once again as centroblasts allows a chance for otherwise non-selected B cell mutants to gain more mutations in order to improve affinity towards antigen. Interactions with T cells are also believed to prevent the generation of autoreactive germinal center B cells.[7]
  4. На какой-то неясной стадии цикла центробласт-центроциты созревающие В-клетки получают окончательный сигнал дифференцировки для выхода из зародышевого центра в виде плазматических клеток , продуцирующих антитела , то есть клеток, секретирующих большие количества антител, или В-клеток памяти , которые могут быть реактивированы в последующем. контакты с одним и тем же антигеном. Выбранные В-клетки также могут перезапустить весь цикл мутативного деления центробластов и отбора центроцитов. Таким образом, адаптивная иммунная система, отчасти благодаря реакциям зародышевого центра, со временем может постепенно лучше распознавать антигены.

Роль Т-фолликулярных хелперных клеток в зародышевом центре

В фолликулах лимфатических узлов имеются Т-хелперные клетки , называемые Т-фолликулярными хелперными клетками, которые способствуют образованию зародышевого центра и дифференцировке GC B-клеток в плазматические клетки и B-клетки памяти. [5] Т-фолликулярные хелперные клетки опосредуют реакцию зародышевого центра двумя ключевыми способами. Во-первых, Т-фолликулярные хелперные клетки экспрессируют CD40L , который представляет собой цитокин фактора некроза опухоли (TNF), который связывает молекулу CD40 , экспрессируемую на GC B-клетках. Это взаимодействие активирует сигнальный путь NF-kB, который стимулирует деление GC B-клеток. Во-вторых, Т-фолликулярные хелперные клетки секретируют цитокин IL-21 , который служит сигналом для пролиферации GC B-клеток и создания плазматических клеток с длительной продолжительностью жизни. [3] [5] 

Судьба положительно отобранных В-клеток зародышевого центра

После положительного отбора есть три возможных судьбы В-клеток, подвергающихся реакции зародышевого центра: стать плазматической клеткой , стать В-клеткой памяти или войти в темную зону зародышевого центра. [4] [6] Процессы, инициирующие каждую из этих трёх судеб, описаны ниже:

Дифференциация плазматических клеток

GC B-клетки, которые дифференцируются в плазматические клетки, представляют собой B-клетки, демонстрирующие высокое сродство к антигену. [3] [6] Когда GC B-клетки получают помощь от Т-фолликулярных хелперных клеток, происходит взаимодействие между CD40 (экспрессируется на В-клетке) и CD40L (экспрессируется на Т-фолликулярных хелперных клетках), что увеличивает активацию NF- КБ в В-клетке. Повышение регуляции сигнального пути NF-kB приводит к большей экспрессии IRF4, фактора транскрипции, который необходим для дифференцировки плазматических клеток. [6] Прогрессирование реакции зародышевого центра приводит к тому, что плазматические клетки, секретирующие антитела с более высоким сродством, имеют увеличенную продолжительность жизни и отправляются в костный мозг . [5]

Дифференциация B-клеток памяти

GC B-клетки, которые дифференцируются в B-клетки памяти , отличаются от предшественников плазматических клеток, поскольку они проявляют более низкое сродство к антигену [3] [6] и не нуждаются в большой помощи со стороны Т-фолликулярных хелперных клеток. Из-за этого многие ученые полагают, что предшественниками В-клеток памяти являются В-клетки из светлой зоны, которые были «неположительно отобраны». Предшественники В-клеток памяти экспрессируют фактор транскрипции, называемый гематопоэтически экспрессируемым гомеобоксным белком (Hhex) , который управляет дифференцировкой В-клеток памяти из GC В-клеток. [6]

Вход в темную зону зародышевого центра

Любые В-клетки, которые были положительно отобраны в светлой зоне зародышевого центра, но не дифференцировались в плазматические клетки или В-клетки памяти, отправляются в темную зону зародышевого центра для дальнейшей пролиферации. Это В-клетки, обладающие промежуточным сродством к антигену. [3] Программа пролиферации темной зоны регулируется FoxO1 и циклином D3 . Эти два гена подавляются сильными сигналами BCR. Следовательно, когда присутствуют слабые сигналы BCR и GC B-клетка не обладает высоким сродством к антигену, она будет отправлена ​​в темную зону зародышевого центра, чтобы она могла продолжать делиться, а не секретироваться как плазматическая клетка или В-клетка памяти. [6]

Морфология на разных стадиях

Морфология ГЦ весьма специфична и проявляет свойства , характерные для разных стадий реакции.

Медицинская значимость

Поскольку зародышевые центры являются важными структурами адаптивной иммунной системы , их нарушение регуляции подразумевается при многих иммунных заболеваниях, например, ревматоидном артрите , иммунодефиците и многих лимфомах , таких как DLBCL и лимфома Беркитта .

Зародышевые центры в эволюции

Несмотря на то, что рекомбинация V(D)J наблюдается у всех позвоночных , у гомеотермных животных появилась GC . В эволюционно новых условиях, когда повышенная температура тела способствовала увеличению скорости пролиферации микроорганизмов, диссеминации в тканях и их антигенной диверсификации [9] , эти временные, но постоянно наблюдаемые гистологические структуры оказались полезными, поскольку их уникальное микроокружение могло обеспечить благоприятные условия. для перехода от первоначального широкого к последующему специфическому иммунному ответу, что приводит к тому, что клетки линии B дифференцируются в клетки, продуцирующие антитела с высоким сродством , и поддерживают длительную гуморальную иммунную память. [10]

Среди хладнокровных позвоночных рыбы, по-видимому, имеют функционально аналогичные структуры, представленные «скоплениями клеток Aicda + , окруженными пигментированными мелано-макрофагами». [11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Наткунам Ю (1 января 2007 г.). «Биология зародышевого центра». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2007 : 210–215. doi : 10.1182/asheducation-2007.1.210 . ПМИД  18024632.
  2. ^ Агуцци А., Кранич Дж., Краутлер, Нью-Джерси (март 2014 г.). «Фолликулярные дендритные клетки: происхождение, фенотип и функции в здоровье и болезни». Тенденции в иммунологии . 35 (3): 105–113. дои : 10.1016/j.it.2013.11.001. ПМИД  24315719.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Виктора, Габриэль Д.; Нусенцвейг, Мишель К. (26 апреля 2022 г.). «Герминальные центры». Ежегодный обзор иммунологии . 40 (1): 413–442. doi : 10.1146/annurev-immunol-120419-022408 . ISSN  0732-0582.
  4. ^ abcdefghijklmno Кеннеди, Доменик Э.; Кларк, Маркус Р. (31 марта 2021 г.). «Отделения и связи внутри зародышевого центра». Границы в иммунологии . 12 . дои : 10.3389/fimmu.2021.659151 . ISSN  1664-3224. ПМК 8045557 . ПМИД  33868306. 
  5. ^ abcdefghijkl Чой, Сын Чул; Морель, Лоуренс (март 2020 г.). «Регуляция иммунного метаболизма реакции зародышевого центра». Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (3): 348–355. дои : 10.1038/s12276-020-0392-2. ISSN  2092-6413. ПМК 7156389 . ПМИД  32132626. 
  6. ^ abcdefghijklmnopq Лау, Анжелика, Вайоминг; Бринк, Роберт (1 апреля 2020 г.). «Отбор в зародышевом центре». Современное мнение в иммунологии . Развитие и активация лимфоцитов. 63 : 29–34. дои : 10.1016/j.coi.2019.11.001. ISSN  0952-7915.
  7. ^ Торбеке Г.Дж., Амин А.Р., Циагбе В.К. (август 1994 г.). «Биология зародышевых центров лимфоидной ткани». Журнал ФАСЭБ . 8 (11): 832–840. дои : 10.1096/fasebj.8.11.8070632 . PMID  8070632. S2CID  83999556.
  8. ^ Мейер-Германн М (июнь 2002 г.). «Математическая модель морфологии зародышевого центра и созревания аффинности». Журнал теоретической биологии . 216 (3): 273–300. arXiv : физика/0203021 . Бибкод : 2002JThBi.216..273M. дои : 10.1006/jtbi.2002.2550. PMID  12183119. S2CID  2141888.
  9. ↑ Мансер, Тим (15 марта 2004 г.). «Учебник зародышевых центров?». Дж Иммунол . 172 (6): 3369–3375. дои : 10.4049/jimmunol.172.6.3369 .
  10. ^ Бринк, Р.; Фан, Т.Г. (2018). «Самореактивные B-клетки в реакции зародышевого центра». Ежегодный обзор иммунологии . 36 : 339–357. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052510.
  11. ^ Вали, Д.; Мутупандиан, А.; Фан, CW; Анцингер, Х.; Магор, Б.Г. (8 декабря 2022 г.). «Репертуар иммуноглобулинов VDJ обнаруживает признаки зародышевых центров в уникальных кластерах клеток, выделенных из лимфоидных тканей рыбок данио (Danio rerio)». Границы в иммунологии . 13 : 1058877. дои : 10.3389/fimmu.2022.1058877 . ПМЦ 9772432 . ПМИД  36569890. {{cite journal}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )

Внешние ссылки