stringtranslate.com

Зидовудин

Зидовудин ( ZDV ), также известный как азидотимидин ( AZT ), был первым антиретровирусным препаратом, используемым для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . Обычно его рекомендуют использовать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. [6] Его можно использовать для предотвращения передачи вируса от матери ребенку во время родов или после укола иглой или другого потенциального воздействия. [6] Он продается как отдельно, так и вместе как ламивудин/зидовудин и абакавир/ламивудин/зидовудин . [6] Его можно принимать внутрь или вводить медленно в вену . [6]

Распространенные побочные эффекты включают головные боли, лихорадку и тошноту. [6] Серьезные побочные эффекты включают проблемы с печенью , повреждение мышц и высокий уровень лактата в крови . [6] Он обычно используется во время беременности и, по-видимому, безопасен для плода. [6] ZDV относится к классу нуклеозидных аналоговых ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). [6] Он работает путем ингибирования фермента обратной транскриптазы , который ВИЧ использует для создания ДНК, и, следовательно, снижает репликацию вируса. [6]

Зидовудин был впервые описан в 1964 году. [7] Он был повторно синтезирован из общедоступной формулы компанией Burroughs Wellcome . [8] Он был одобрен в Соединенных Штатах в 1987 году и стал первым средством лечения ВИЧ. [6] [9] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] [11] Он доступен в качестве дженерика . [6]

Медицинское применение

лечение ВИЧ

AZT обычно принимался дважды в день в сочетании с другими антиретровирусными терапиями. Этот подход называется высокоактивной антиретровирусной терапией ( ВААРТ ) и используется для предотвращения вероятности резистентности ВИЧ. [12] [13] По состоянию на 2019 год стандартом является трехкомпонентное пероральное лечение один раз в день, которое может включать AZT. [14]

Профилактика ВИЧ

AZT использовался для профилактики после контакта (PEP) в сочетании с другим антиретровирусным препаратом под названием ламивудин . Вместе они работают над тем, чтобы существенно снизить риск заражения ВИЧ после первого однократного воздействия вируса. [15] Совсем недавно AZT был заменен другими антиретровирусными препаратами, такими как тенофовир, для обеспечения PEP. [16] До тенофовира, основная часть клинического пути как профилактики до контакта, так и лечения после контакта при передаче ВИЧ от матери ребенку во время беременности, родов и родоразрешения, и, как было доказано, является неотъемлемой частью перинатального и неонатального развития неинфицированных братьев и сестер. [17] [18] Без AZT 10–15% плодов от ВИЧ-инфицированных матерей сами заразятся. [19] Было показано, что AZT снижает этот риск до 8% при трехкомпонентном режиме после зачатия, родов и в течение шести недель после родов. Последовательные и упреждающие меры предосторожности, такие как строгое использование антиретровирусных препаратов, кесарево сечение , маски для лица, прочные резиновые перчатки, клинически изолированные одноразовые подгузники и избегание контакта с ртом, еще больше снизят передачу ВИЧ от ребенка до 1–2%. [20] [21] [22]

В период с 1994 по 1999 год АЗТ был основной формой профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. Профилактика АЗТ предотвратила более 1000 случаев смерти родителей и младенцев от СПИДа в Соединенных Штатах. [23] В то время в США общепринятым стандартом ухода за ВИЧ-положительными матерями был режим 076, который включал пять ежедневных доз АЗТ, начиная со второго триместра, а также внутривенное введение АЗТ во время родов. [24] Поскольку это лечение было длительным и дорогим, оно считалось нецелесообразным в странах Глобального Юга , где передача ВИЧ от матери ребенку была значительной проблемой. В конце 1990-х годов был начат ряд исследований, целью которых было проверить эффективность более короткого и простого режима для использования в странах с «бедными ресурсами». [25] Этот короткий курс АЗТ был худшим стандартом ухода и считался бы халатностью, если бы был опробован в США; Тем не менее, это был метод лечения, который мог бы улучшить уход и выживаемость обедневших пациентов. [25]

Антибактериальные свойства

Зидовудин также обладает антибактериальными свойствами, [26] хотя обычно не используется в клинических условиях. Он действует на бактерии с механизмом действия, который до сих пор полностью не объяснен. Многообещающие результаты исследований in vitro и in vivo показали эффективность AZT также против мультирезистентных грамотрицательных бактерий (включая изоляты, несущие mcr-1 и продуцирующие металло- β-лактамазу ), особенно в сочетании с другими активными агентами (например, фосфомицином , колистином , тигециклином ). [27] [28]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, кислотный рефлюкс (изжогу), головную боль, косметическое уменьшение жира в брюшной полости, проблемы со сном и потерю аппетита. Менее распространенные побочные эффекты включают легкое изменение цвета ногтей на руках и ногах, повышение настроения, периодическое покалывание или временное онемение рук или ног и незначительное изменение цвета кожи. Аллергические реакции редки. [29]

Ранняя длительная терапия более высокими дозами AZT изначально была связана с побочными эффектами, которые иногда ограничивали терапию, включая анемию , нейтропению , гепатотоксичность , кардиомиопатию и миопатию . Все эти состояния, как правило, оказывались обратимыми при снижении дозировок AZT. Их приписывали нескольким возможным причинам, включая временное истощение митохондриальной ДНК , чувствительность γ-ДНК-полимеразы в некоторых клеточных митохондриях , [30] истощение тимидинтрифосфата , окислительный стресс , снижение внутриклеточного L - карнитина или апоптоз мышечных клеток. [31] Анемия, вызванная AZT, успешно лечилась с помощью эритропоэтина для стимуляции выработки эритроцитов . [32] [33] Препараты, которые подавляют глюкуронизацию печени , такие как индометацин , нордазепам , ацетилсалициловая кислота (аспирин) и триметоприм, снижают скорость выведения и увеличивают терапевтическую силу препарата. [34] Сегодня побочные эффекты встречаются гораздо реже при использовании более низких доз AZT. [35] По данным МАИР, имеется достаточно доказательств канцерогенности зидовудина у экспериментальных животных; он, возможно, канцерогенен для человека ( группа 2B ). [36] В 2009 году штат Калифорния добавил зидовудин в свой список химических веществ, «известных в штате Калифорния как вызывающие рак и другие нарушения репродуктивной функции». [37]

Вирусная устойчивость

Даже в самых высоких дозах, которые могут переноситься пациентами, AZT недостаточно эффективен, чтобы предотвратить всю репликацию ВИЧ, и может только замедлить репликацию вируса и прогрессирование заболевания. Длительное лечение AZT может привести к развитию резистентности ВИЧ к AZT из-за мутации его обратной транскриптазы . [38] [39] Чтобы замедлить развитие резистентности, врачи обычно рекомендуют назначать AZT в сочетании с другим ингибитором обратной транскриптазы и антиретровирусным препаратом из другой группы, таким как ингибитор протеазы , ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ингибитор интегразы ; этот тип терапии известен как ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия).

Механизм действия

АЗТ в форме перорального, инъекционного и суппозиторного препарата

AZT — аналог тимидина . AZT действует путем селективного ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ , фермента , который вирус использует для создания ДНК- копии своей РНК . Обратная транскрипция необходима для производства двухцепочечной ДНК ВИЧ, которая впоследствии будет интегрирована в генетический материал инфицированной клетки ( где она называется провирусом ). [40] [41] [42]

Клеточные ферменты преобразуют АЗТ в эффективную форму 5'-трифосфата. Исследования показали, что прекращение формирования цепей ДНК ВИЧ является специфическим фактором ингибирующего эффекта. [43]

При очень высоких дозах трифосфатная форма AZT может также ингибировать ДНК-полимеразу, используемую клетками человека для деления клеток , но независимо от дозировки AZT имеет примерно в 100 раз большее сродство к обратной транскриптазе ВИЧ. [44] Было высказано предположение, что селективность обусловлена ​​способностью клетки быстро восстанавливать собственную цепь ДНК, если она нарушается AZT во время ее формирования, тогда как вирус ВИЧ лишен этой способности. [45] Таким образом, AZT ингибирует репликацию ВИЧ, не влияя на функцию неинфицированных клеток. [40] При достаточно высоких дозах AZT начинает ингибировать клеточную ДНК-полимеразу, используемую митохондриями для репликации, что объясняет его потенциально токсичное, но обратимое воздействие на сердечные и скелетные мышцы , вызывая миозит . [46] [47] [48] [49] [50]

Химия

Кристалл АЗТ, рассматриваемый в поляризованном свете.

Энантиочистой AZT кристаллизуется в моноклинной пространственной группе P2 1. Основной мотив межмолекулярной связи представляет собой димерное кольцо с водородными связями, образованное из двух взаимодействий NH ... O. [51] [52]

История

Первоначальные исследования рака

В 1960-х годах теория о том, что большинство видов рака вызвано ретровирусами окружающей среды , получила клиническую поддержку и финансирование. Недавно стало известно, благодаря работам лауреатов Нобелевской премии Говарда Темина и Дэвида Балтимора [53] , что почти все виды рака у птиц вызваны ретровирусами птиц, но соответствующие ретровирусы у людей еще не были обнаружены.

В параллельной работе было доказано, что другие соединения, успешно блокирующие синтез нуклеиновых кислот, являются как антибактериальными, так и противовирусными и противораковыми средствами, ведущая работа велась в лаборатории нобелевских лауреатов Джорджа Х. Хитчингса и Гертруды Элайон , что привело к разработке противоопухолевого средства 6-меркаптопурина . [54]

Ричард Э. Бельц впервые синтезировал АЗТ в 1961 году, но не опубликовал свои исследования. [55] [56] Джером Хорвиц из Института рака Барбары Энн Карманос и Медицинской школы Университета Уэйна синтезировал АЗТ в 1964 году в рамках гранта Национальных институтов здравоохранения США (NIH) . [57] [58] [59] Разработка была отложена после того, как препарат оказался биологически инертным у мышей. [57] [60] В 1974 году Вольфрам Остертаг из Института экспериментальной медицины Макса Планка в Геттингене , Германия, сообщил, что АЗТ специально нацелен на вирус Френда (штамм вируса лейкемии мышей ). [61]

Этот отчет не вызвал особого интереса у других исследователей, поскольку вирус лейкемии Френда является ретровирусом, а на тот момент не было известно ни об одном заболевании человека, вызываемом ретровирусами. [62]

Исследования ВИЧ/СПИДа

В 1983 году исследователи из Института Пастера в Париже идентифицировали ретровирус, ныне известный как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), как причину синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. [63] [64] Вскоре после этого Сэмюэл Бродер , Хироаки Мицуя и Роберт Ярчоан из Национального института рака США (NCI) инициировали программу по разработке методов лечения ВИЧ/СПИДа. [65] Используя линию CD4 + T-клеток , которую они создали, они разработали анализ для скрининга лекарств на предмет их способности защищать CD4 + T-клетки от гибели под воздействием ВИЧ. Чтобы ускорить процесс открытия лекарства, исследователи NCI активно искали сотрудничества с фармацевтическими компаниями, имеющими доступ к библиотекам соединений с потенциальной противовирусной активностью. [40] Этот анализ мог одновременно проверять как анти-ВИЧ-эффект соединений, так и их токсичность в отношении инфицированных Т-клеток.

В июне 1984 года вирусолог из Burroughs-Wellcome Марти Сент-Клер создал программу по поиску лекарств, способных ингибировать репликацию ВИЧ. Burroughs-Wellcome обладала опытом в области аналогов нуклеозидов и вирусных заболеваний, которую возглавляли такие исследователи, как Джордж Хитчингс , Гертруда Элайон , Дэвид Барри, Пол (Чип) МакГирта-мл., Филип Фурман, Марта Сент-Клер, Джанет Райдаут , Сандра Лерман и другие. Их исследовательские усилия были частично сосредоточены на вирусном ферменте обратной транскриптазе . Обратная транскриптаза — это фермент, который ретровирусы, включая ВИЧ, используют для саморепликации. Вторичное тестирование проводилось на клетках мышей, инфицированных ретровирусами Френд вирусом или вирусом саркомы Харви, поскольку в то время у группы Wellcome не было жизнеспособного внутреннего противовирусного анализа ВИЧ, и считалось, что эти другие ретровирусы представляют собой разумные суррогаты. AZT оказался исключительно мощным ингибитором как вируса Френда, так и вируса саркомы Харви, и поиск в записях компании показал, что он продемонстрировал низкую токсичность при тестировании его антибактериальной активности на крысах много лет назад. Частично на основании этих результатов AZT был выбран химиком-нуклеозидистом Джанет Райдаут в качестве одного из 11 соединений для отправки в NCI для тестирования в рамках противовирусного анализа ВИЧ этой организации. [62]

В феврале 1985 года ученые NCI обнаружили, что AZT обладает высокой эффективностью in vitro. [40] [57] Несколько месяцев спустя в NCI и Университете Дьюка было начато клиническое испытание фазы 1 AZT в NCI. [41] [46] [66] При проведении этого испытания фазы I они опирались на свой опыт проведения более раннего испытания с сурамином, другим препаратом, который показал эффективную активность против ВИЧ в лабораторных условиях. Это первоначальное испытание AZT доказало, что препарат можно безопасно вводить пациентам с ВИЧ, что он увеличивает количество их CD4 , восстанавливает иммунитет Т-клеток, что измеряется с помощью кожных проб, и что он демонстрирует убедительные доказательства клинической эффективности, такие как увеличение веса у пациентов со СПИДом. Оно также показало, что уровни AZT, которые работали in vitro, можно вводить пациентам в форме сыворотки и суппозиториев, и что препарат проникает глубоко только в инфицированный мозг.

Патент подан и одобрен FDA

Ошибочное двойное слепое плацебо - контролируемое рандомизированное исследование AZT впоследствии было проведено Burroughs-Wellcome и предположило, что AZT безопасно продлевает жизнь людей с ВИЧ. Однако оно было быстро раскрыто, и еще несколько человек в группе, получавшей препарат, позже умерли. [67] [68] Burroughs-Wellcome подала заявку на патент на AZT в 1985 году. Антиинфекционный консультативный комитет Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) проголосовал десятью голосами против одного за рекомендацию одобрения AZT. [69] FDA одобрило препарат (через тогда еще новую систему ускоренного одобрения FDA ) для использования против ВИЧ, СПИДа и сопутствующего СПИДу комплекса (ARC, ныне устаревший медицинский термин для обозначения заболевания, предшествующего СПИДу) 20 марта 1987 года. [70] Время между первой демонстрацией того, что AZT был активен против ВИЧ в лабораторных условиях, и его одобрением составило 25 месяцев.

Впоследствии АЗТ был единогласно одобрен для младенцев и детей в 1990 году. [71] Первоначально АЗТ назначался в значительно более высоких дозах, чем сегодня, обычно 400 мг каждые четыре часа, днем ​​и ночью, по сравнению с современной дозировкой 300 мг два раза в день. [72] Недостаток альтернатив для лечения ВИЧ/СПИДа в то время однозначно подтвердил соотношение риска и пользы для здоровья, при этом неизбежная медленная, обезображивающая и мучительная смерть от ВИЧ перевешивала побочный эффект препарата в виде преходящей анемии и недомогания.

Общество и культура

До 1991 года 80% из 420 миллионов долларов, выделенных Группе клинических испытаний СПИДа Национального института здравоохранения, пошли на исследования АЗТ. Помимо двух схожих химиотерапевтических препаратов, ddI и ddC, с момента одобрения препарата до 1993 года не было одобрено ни одного другого препарата против СПИДа, что привело к критике того, что исследовательская озабоченность АЗТ и его близкими родственниками, а также массовое отвлечение средств на них задержали разработку более эффективных препаратов. [8]

В 1991 году правозащитная группа Public Citizen подала иск, утверждая, что патенты недействительны. Впоследствии Barr Laboratories и Novopharm Ltd. также оспорили патент, отчасти основываясь на утверждении, что ученые NCI Сэмюэл Бродер, Хироаки Мицуя и Роберт Ярчоан должны были быть названы изобретателями, и эти две компании обратились в FDA с просьбой продавать AZT как дженерик. В ответ Burroughs Wellcome Co. подала иск против двух компаний. Апелляционный суд Соединенных Штатов по федеральному округу вынес решение в 1992 году в пользу Burroughs Wellcome, постановив, что, хотя они никогда не тестировали его против ВИЧ, они предполагали, что он будет работать, прежде чем отправили его ученым NCI. Этот иск был обжалован в Верховном суде США, но в 1996 году суд отказался официально его рассматривать. [73] Дело Burroughs Wellcome Co. против Barr Laboratories стало знаковым в американском законодательстве об изобретательстве. [74]

В 2002 году был подан еще один иск, оспаривающий патент, Фондом AIDS Healthcare Foundation , который также подал антимонопольное дело против GSK . [75] Патентное дело было отклонено в 2003 году, и AHF подала новый иск, оспаривающий патент. [75]

Патенты GSK на AZT истекли в 2005 году, и в сентябре 2005 года FDA одобрило три дженерика . [76]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Retrovir 100mg Capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 14 декабря 2018 г. . Получено 23 января 2021 г. .
  3. ^ "Retrovir – зидовудин капсула Retrovir – зидовудин раствор Retrovir – зидовудин инъекция, раствор". DailyMed . Получено 23 января 2021 г.
  4. ^ "Активное вещество: Зидовудин" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 30 ноября 2017 г.
  5. ^ "Зидовудин". PubChem Public Chemical Database . NCBI. Архивировано из оригинала 25 октября 2012 г. Получено 10 апреля 2011 г.
  6. ^ abcdefghijk "Зидовудин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г. Получено 28 ноября 2016 г.
  7. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 505. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  8. ^ Линда Марса, «Токсичная надежда», Los Angeles Times, 20 июня 1993 г.
  9. ^ Ривз Дж. Д., Дердейн КА (2007). Ингибиторы входа в терапию ВИЧ. Springer Science & Business Media. стр. 179. ISBN 9783764377830.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  12. ^ De Clercq E (январь 1994). «Устойчивость ВИЧ к ингибиторам обратной транскриптазы». Биохимическая фармакология . 47 (2): 155–169. doi :10.1016/0006-2952(94)90001-9. PMID  7508227.
  13. ^ Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (октябрь 1988). «Терапия СПИДа». Scientific American . 259 (4): 110–119. Bibcode : 1988SciAm.259d.110Y. doi : 10.1038/scientificamerican1088-110. PMID  3072667.
  14. ^ Phanuphak N, Gulick RM (январь 2020 г.). «Лечение и профилактика ВИЧ 2019: текущие стандарты ухода». Current Opinion in HIV and AIDS . 15 (1): 4–12. doi :10.1097/COH.00000000000000588. PMID  31658110. S2CID  204952772.
  15. ^ Panlilio AL, Cardo DM, Grohskopf LA, Heneine W, Ross CS (сентябрь 2005 г.). «Обновленные руководящие принципы Службы общественного здравоохранения США по управлению профессиональными рисками заражения ВИЧ и рекомендации по постконтактной профилактике» (PDF) . MMWR Recomm Rep . 54 (RR-9): 1–17. PMID  16195697.
  16. ^ "UK guideline for the use of post-exposure profilatic for HIV following sexual risk (2011)". Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 г. Получено 7 апреля 2014 г.
  17. ^ "Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для охраны здоровья матерей" (PDF) . AIDSinfo . Министерство здравоохранения и социальных служб США. 17 ноября 2005 г. Архивировано из оригинального (PDF) 22 апреля 2006 г. . Получено 29 марта 2006 г.
  18. ^ Briand N, Lallemant M, Jourdain G, Techapalokul S, Tunthanathip P, Suphanich S и др. (апрель 2007 г.). «Гематологическая безопасность перинатального зидовудина у беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, в Таиланде: вторичный анализ рандомизированного исследования». Клинические испытания PLOS . 2 (4): e11. doi : 10.1371/journal.pctr.0020011 . PMC 1863515. PMID  17476315 . 
  19. ^ Научный кодекс.
  20. ^ CIDRZ. Профилактика передачи СПИДа (PMTCT). "Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (PMTCT) | CIDRZ". Архивировано из оригинала 14 февраля 2012 г. Получено 31 марта 2012 г.
  21. ^ Передача ВИЧ от младенцев «Передача ВИЧ от младенцев к женщинам, которые кормят их грудью». Aids Perspective . 1 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 г. Получено 3 августа 2012 г.
  22. ^ Connor E, Sperling R, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O'Sullivan M, VanDyke R, Bey M, Shearer W, Jacobson R (1994). «Снижение передачи вируса иммунодефицита человека типа 1 от матери ребенку при лечении зидовудином. Группа клинических испытаний СПИДа у детей, протокол 076, исследовательская группа». N Engl J Med . 331 (18): 1173–80. doi : 10.1056/NEJM199411033311801 . PMID  7935654. S2CID  13457499.
  23. ^ Walensky RP, Paltiel AD, Losina E, Mercincavage LM, Schackman BR, Sax PE и др. (Июль 2006 г.). «Преимущества лечения СПИДа в Соединенных Штатах для выживания». Журнал инфекционных заболеваний . 194 (1): 11–19. doi : 10.1086/505147 . PMID  16741877.
  24. ^ Моррис К (февраль 1998 г.). «Короткий курс АЗТ вдвое снижает перинатальную передачу ВИЧ-1». Lancet . 351 (9103): 651. doi :10.1016/S0140-6736(05)78436-1. PMID  9500334. S2CID  8293828.
  25. ^ ab Crane J (декабрь 2010 г.). «Неблагоприятные события и эффекты плацебо: африканские ученые, ВИЧ и этика в «глобальных медицинских науках»". Социальные исследования науки . 40 (6): 843–870. doi :10.1177/0306312710371145. PMID  21553555. S2CID  26027925.
  26. ^ DeSarno AE, Parcell BJ, Coote PJ (декабрь 2020 г.). «Повторное использование противовирусного препарата зидовудин (AZT) в сочетании с меропенемом в качестве эффективного лечения инфекций, вызванных штаммами Klebsiella pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью, продуцирующими карбапенемазу». Pathogens and Disease . 78 (9): ftaa063. doi : 10.1093/femspd/ftaa063 . hdl : 10023/24137 . PMID  33053176.
  27. ^ Zhou YF, Liu P, Dai SH, Sun J, Liu YH, Liao XP (декабрь 2020 г.). «Активность тигециклина или колистина в сочетании с зидовудином против Escherichia coli, содержащей tet(X) и mcr-1». Антимикробные агенты и химиотерапия . 65 (1). doi :10.1128/AAC.01172-20. PMC 7927862. PMID  33020156 . 
  28. ^ Antonello RM, Di Bella S, Betts J, La Ragione R, Bressan R, Principe L и др. (Июль 2021 г.). «Зидовудин в синергической комбинации с фосфомицином: оценка in vitro и in vivo против мультирезистентных Enterobacterales». Международный журнал противомикробных агентов . 58 (1): 106362. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2021.106362. PMID  34010710. S2CID  234791392.
  29. ^ "зидовудин, Ретровир". Medicinenet.com. 12 августа 2010 г. Архивировано из оригинала 20 декабря 2010 г. Получено 14 декабря 2010 г.
  30. ^ Sun R, Eriksson S, Wang L (июнь 2010 г.). «Идентификация и характеристика митохондриальных факторов, модулирующих активность тимидинкиназы 2». Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids . 29 (4–6): 382–385. doi :10.1080/15257771003741018. PMID  20544523. S2CID  13539181.
  31. ^ Scruggs ER, Dirks Naylor AJ (2008). «Механизмы митохондриальной токсичности, вызванной зидовудином, и миопатии». Фармакология . 82 (2): 83–88. doi : 10.1159/000134943 . PMID  18504416. S2CID  2044833.
  32. ^ Фишер Дж. В. (декабрь 1997 г.). «Эритропоэтин: физиологические и фармакологические аспекты». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 216 (3): 358–369. doi :10.3181/00379727-216-44183. PMID  9402140. S2CID  26177904.
  33. ^ Fisher JW (январь 2003 г.). «Эритропоэтин: обновление физиологии и фармакологии». Experimental Biology and Medicine . 228 (1): 1–14. doi :10.1177/153537020322800101. PMID  12524467. S2CID  2829677.
  34. ^ "ЗИДОВУДИН (AZT) – ОРАЛЬНЫЙ (Ретровир) побочные эффекты, медицинское применение и лекарственные взаимодействия". MedicineNet. Архивировано из оригинала 30 июня 2005 г. Получено 9 января 2006 г.
  35. ^ Побочные эффекты. NAM Aidsmap. "Зидовудин (AZT, Retrovir)". Архивировано из оригинала 26 декабря 2011 г. Получено 28 марта 2012 г.
  36. ^ «Summary of Data Reported and Evaluation». 2000. Архивировано из оригинала 4 января 2012 г. Получено 11 августа 2012 г.
  37. ^ "Агентство по охране окружающей среды штата Калифорния, Управление оценки опасности для окружающей среды, Закон о безопасной питьевой воде и контроле за токсичностью 1986 г. Химические вещества, известные штату как вызывающие рак или оказывающие токсическое воздействие на репродуктивную функцию, 29 июля 1911 г." (PDF) . 29 июля 2011 г. . Получено 14 ноября 2022 г. .
  38. ^ Richman DD (май 1990). «Восприимчивость к аналогам нуклеозидов зидовудин-резистентных изолятов вируса иммунодефицита человека». Американский журнал медицины . 88 (5B): 8S–10S. doi :10.1016/0002-9343(90)90414-9. PMID  2186629.
  39. ^ Wainberg MA, Brenner BG, Turner D (май 2005 г.). «Изменение закономерностей в выборе вирусных мутаций среди пациентов, получающих комбинации нуклеозидных и нуклеотидных препаратов, направленных против обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 49 (5): 1671–1678. doi :10.1128/AAC.49.5.1671-1678.2005. PMC 1087622 . PMID  15855480. 
  40. ^ abcd Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PA, St Clair MH, Lehrman SN, Gallo RC и др. (октябрь 1985 г.). «3'-Азидо-3'-дезокситимидин (BW A509U): противовирусный агент, который подавляет инфекционность и цитопатический эффект человеческого Т-лимфотропного вируса типа III/вируса, ассоциированного с лимфоаденопатией in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (20): 7096–7100. Bibcode : 1985PNAS...82.7096M. doi : 10.1073 /pnas.82.20.7096 . PMC 391317. PMID  2413459. 
  41. ^ ab Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D (1986). «Введение 3'-азидо-3'-дезокситимидина, ингибитора репликации HTLV-III/LAV, пациентам со СПИДом или СПИД-ассоциированным комплексом». Lancet . 1 (8481): 575–80. doi :10.1016/S0140-6736(86)92808-4. PMID  2869302. S2CID  37985276.
  42. ^ Мицуя Х., Ярчоан Р., Бродер С. (1990). «Молекулярные мишени для терапии СПИДа». Science (Представленная рукопись). 249 (4976): 1533–44. Bibcode :1990Sci...249.1533M. doi :10.1126/science.1699273. PMID  1699273.
  43. ^ Quan Y, Rong L, Liang C, Wainberg MA (август 1999 г.). «Ингибиторы обратной транскриптазы могут селективно блокировать синтез вирусных ДНК-транскриптов разного размера в клетках, остро инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1». Журнал вирусологии . 73 (8): 6700–6707. doi :10.1128/JVI.73.8.6700-6707.1999. PMC 112754. PMID  10400767 . 
  44. ^ Furman PA, Fyfe JA, St Clair MH, Weinhold K, Rideout JL, Freeman GA и др. (ноябрь 1986 г.). «Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (21): 8333–8337. Bibcode : 1986PNAS...83.8333F. doi : 10.1073/pnas.83.21.8333 . PMC 386922. PMID  2430286. 
  45. ^ Индукция эндогенного вируса и тимидлинкиназы. "Индукция эндогенного вируса и тимидлинкиназы бромодезоксиуридином в клеточных культурах, трансформированных дружественным вирусом" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 г. . Получено 14 ноября 2022 г. .
  46. ^ ab Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S (1989). «Клиническая фармакология 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина (зидовудина) и родственных дидезоксинуклеозидов». N Engl J Med . 321 (11): 726–38. doi :10.1056/NEJM198909143211106. PMID  2671731.
  47. ^ Collins ML, Sondel N, Cesar D, Hellerstein MK (сентябрь 2004 г.). «Влияние нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы на синтез митохондриальной ДНК у крыс и людей». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 37 (1): 1132–1139. doi : 10.1097/01.qai.0000131585.77530.64 . PMID  15319672. S2CID  20020419.
  48. ^ Parker WB, White EL, Shaddix SC, Ross LJ, Buckheit RW, Germany JM и др. (январь 1991 г.). «Механизм ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 и полимераз ДНК человека альфа, бета и гамма 5'-трифосфатами карбовира, 3'-азидо-3'-дезокситимидина, 2',3'-дидезоксигуанозина и 3'-дезокситимидина. Новый шаблон РНК для оценки антиретровирусных препаратов». Журнал биологической химии . 266 (3): 1754–1762. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52360-7 . PMID  1703154.
  49. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM (1995). Фармакология (3-е изд.). Pearson Professional Ltd. ISBN 978-0-443-05974-2.
  50. ^ Бальзарини Дж., Несенс Л., Акваро С., Книспель Т., Перно С., Де Клерк Э., Мейер С. (декабрь 1999 г.). «Внутриклеточный метаболизм циклосалигенил-3'-азидо-2',3'-дидезокситимидинмонофосфата, пролекарства 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина (зидовудина)». Молекулярная фармакология . 56 (6): 1354–1361. дои : 10.1124/моль.56.6.1354. PMID  10570065. S2CID  25678740. Архивировано из оригинала 21 сентября 2007 г.
  51. ^ Дайер И, Лоу Дж. Н., Толлин П., Уилсон Х. Р., Хауи РА (апрель 1988 г.). «Структура 3'-азидо-3'-дезокситимидина, AZT». Acta Crystallogr C. 44 ( 4): 767–9. Bibcode :1988AcCrC..44..767D. doi :10.1107/S0108270188000368. PMID  3271074.
  52. ^ Camerman A, Mastropaolo D, Camerman N (1987). «Азидотимидин: кристаллическая структура и возможная функциональная роль азидогруппы». Proc Natl Acad Sci USA . 84 (23): 8239–8242. Bibcode : 1987PNAS ...84.8239C. doi : 10.1073/pnas.84.23.8239 . PMC 299517. PMID  2446321. 
  53. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1975 года". NobelPrize.org . Архивировано из оригинала 3 января 2017 года.
  54. ^ "Пуриновый путь к химиотерапии" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 8 августа 2017 г.
  55. ↑ Marsa L (20 июня 1993 г.). «Токсичная надежда: широко распространенное лекарство от СПИДа теперь подвергается шквальному обстрелу». Los Angeles Times .
  56. ^ Бринк А. «Изобретение АЗТ» (PDF) .
  57. ^ abc Broder S (январь 2010 г.). «Развитие антиретровирусной терапии и ее влияние на пандемию ВИЧ-1/СПИДа». Antiviral Research . 85 (1): 1–18. doi :10.1016/j.antiviral.2009.10.002. PMC 2815149. PMID 20018391  . 
  58. ^ Хорвиц JP, Чуа J, Ноэль MJ (1964). «Мономезилаты 1-(2-дезокси-bd-ликсофуранозил) тиминов». Org. Chem. Ser. Monogr . 29 (7): 2076–9. doi :10.1021/jo01030a546.
  59. ^ Detours V; Henry D (сценаристы/режиссеры) (2002). Я жив сегодня (история препарата от СПИДа) (фильм). ADR Productions/Good & Bad News.
  60. ^ "Неудача привела к появлению препарата против СПИДа". The New York Times . 20 сентября 1986 г. Архивировано из оригинала 16 августа 2009 г. Получено 30 июня 2010 г.
  61. ^ Ostertag W, Roesler G, Krieg CJ, Kind J, Cole T, Crozier T и др. (декабрь 1974 г.). «Индукция эндогенного вируса и тимидинкиназы бромдезоксиуридином в клеточных культурах, трансформированных вирусом Френда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 71 (12): 4980–4985. Bibcode : 1974PNAS...71.4980O. doi : 10.1073 /pnas.71.12.4980 . PMC 434023. PMID  4531031. 
  62. ^ ab Sneader W (2006). Drug Discovery – A History . Wiley. стр. 260–261. ISBN 978-0-471-89980-8.
  63. ^ Weiss RA (май 1993). «Как ВИЧ вызывает СПИД?». Science . 260 (5112): 1273–1279. Bibcode : 1993Sci...260.1273W. doi : 10.1126/science.8493571. PMID  8493571.
  64. ^ Douek DC, Roederer M, Koup RA (2009). «Развивающиеся концепции иммунопатогенеза СПИДа». Annual Review of Medicine . 60 : 471–484. doi :10.1146/annurev.med.60.041807.123549. PMC 2716400. PMID  18947296 . 
  65. ^ 50-я годовщина Клинического центра NIH. "Празднование 50-й годовщины Клинического центра" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 19 июня 2013 г. . Получено 18 апреля 2012 г. .
  66. ^ Yarchoan R, Klecker RW, Weinhold KJ, Markham PD, Lyerly HK, Durack DT, Gelmann E, Lehrman SN, Blum RM, Barry DW (1986). «Введение 3'-азидо-3'-дезокситимидина, ингибитора репликации HTLV-III/LAV, пациентам со СПИДом или сопутствующим СПИДом комплексом». Lancet . 1 (8481): 575–80. doi :10.1016/s0140-6736(86)92808-4. PMID  2869302. S2CID  37985276.
  67. ^ «Убило ли спорное лечение АЗТ больше пациентов, чем СПИД в 80-х, 90-х годах?». 21 сентября 2021 г.
  68. ^ Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL и др. (Июль 1987 г.). «Эффективность азидотимидина (AZT) при лечении пациентов со СПИДом и сопутствующим СПИДу комплексом. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». The New England Journal of Medicine . 317 (4): 185–191. doi :10.1056/NEJM198707233170401. PMID  3299089.
  69. ^ Брук I (сентябрь 1987 г.). «Одобрение зидовудина (AZT) для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита. Вызов медицинскому и фармацевтическому сообществам». JAMA . 258 (11): 1517. doi :10.1001/jama.1987.03400110099035. PMID  3306004.
  70. ↑ Cimons M (21 марта 1987 г.). «США одобряют продажу AZT больным СПИДом». Los Angeles Times . стр. 1.
  71. ^ AZT одобрен для детей, больных СПИДом. "ЗДОРОВЬЕ: AZT одобрен для детей, больных СПИДом". Los Angeles Times . 3 мая 1990 г. Архивировано из оригинала 4 мая 2015 г. Получено 30 марта 2012 г. – через From Times Wire Services.
  72. ^ "Зидовудин (AZT) | Руководство ABX Университета Джонса Хопкинса" .
  73. ↑ Greenhouse L (17 января 1996 г.). «Обзор Верховного суда; судьи отклонили иск о патенте на лекарство от СПИДа». The New York Times . Архивировано из оригинала 17 ноября 2016 г.
  74. ^ Armstrong M, Murphy Jr GM (26 апреля 2012 г.). «Вопросы изобретательства и права собственности, а также подводные камни при совместных исследованиях: обзор патентов». ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (5): 349–51. doi :10.1021/ml300084e. PMC 4025834. PMID  24900477 . 
  75. ^ ab Meland M (3 мая 2004 г.). «Судья отклоняет ходатайство об отклонении иска о патенте против препарата Glaxo AZT – Law360». Law360 . Архивировано из оригинала 17 ноября 2016 г.
  76. ^ "HIV/AIDS History of Approvals – HIV/AIDS Historical Time Line 2000 – 2010". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 8 августа 2014 г. Архивировано из оригинала 23 октября 2016 г.

Внешние ссылки