stringtranslate.com

С1-ингибитор

C1-ингибитор ( C1-inh , ингибитор C1-эстеразы ) — ингибитор протеазы, принадлежащий к суперсемейству серпинов . [5] Его основная функция — ингибирование системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также в качестве основного регулятора контактной системы. [6] [7]

Протеомика

C1-ингибитор является крупнейшим членом суперсемейства белков серпинов . Можно отметить, что в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет 2- доменную структуру. C-концевой домен серпина похож на другие серпины, который является частью C1-ингибитора, которая обеспечивает ингибирующую активность. N-концевой домен (также иногда называемый N-концевым хвостом ) не является необходимым для C1-ингибитора для ингибирования протеаз. Этот домен не имеет сходства с другими белками. C1-ингибитор сильно гликозилирован , неся как N- , так и O -гликаны . N-концевой домен особенно сильно гликозилирован. [7]

Роль в заболевании

Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. [8] Дефицит ингибитора C1 допускает активацию плазменного калликреина , что приводит к выработке вазоактивного пептида брадикинина . Кроме того, расщепление C4 и C2 остается неконтролируемым, что приводит к аутоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется как выраженный отек лица, рта и/или дыхательных путей, который возникает спонтанно или при минимальных триггерах (таких как легкая травма), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровни ингибитора C1 низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но он дисфункционален. В дополнение к эпизодам отека лица и/или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям , наиболее выраженным красной волчанке , из-за его разрушительного воздействия на факторы комплемента 3 и 4. Мутации в гене, который кодирует ингибитор C1, SERPING1 , также могут играть роль в развитии возрастной макулярной дегенерации . [9] Было обнаружено по меньшей мере 97 болезнетворных мутаций в этом гене. [10]

Медицинское применение

Наследственный ангионевротический отек

Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но несет риск, связанный с использованием любого продукта человеческой крови. Cinryze , фармацевтический ингибитор C1, был одобрен для использования при НАО в 2008 году в США после того, как был доступен в Европе в течение десятилетий. [17] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный ингибитор C1-эстеразы, полученный из плазмы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО. [18]

Рекомбинантный ингибитор С1, полученный из молока трансгенных кроликов, конестат альфа (торговая марка Ruconest), одобрен для лечения острых приступов НАО у взрослых. [13] [16] [19]

Также были представлены и другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и Haegarda. [20] [21] [22]

Синтез

Ингибитор C1 содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови . Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. д.) и относительная стоимость выделения помешали широкому использованию. Его также можно производить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый для этой цели организм) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку ингибитор C1 особенно сильно гликозилирован, эта сиалилированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркуляционную жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Поэтому ингибитор C1 также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. [23] Эта форма рекомбинантного ингибитора C1 также получила статус орфанного препарата для замедленной функции трансплантата после трансплантации органов и для синдрома капиллярной утечки. [24]

Исследовать

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000149131 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023224 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W и др. (2006). «Обзор суперсемейства серпинов». Genome Biology . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521. PMID  16737556 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  6. ^ Davis AE (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора C1». Drug News & Perspectives . 17 (7): 439–46. doi :10.1358/dnp.2004.17.7.863703. PMID  15514703.
  7. ^ ab Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (ноябрь 2005 г.). "Ингибитор C1: молекулярные и клинические аспекты". Springer Seminars in Immunopathology . 27 (3): 286–98. doi :10.1007/s00281-005-0001-4. PMID  16267649. S2CID  24583403.
  8. ^ Davis AE (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 100 (1 Suppl 2): ​​S7-12. doi :10.1016/S1081-1206(10)60580-7. PMID  18220146.
  9. ^ Эннис С., Джомари С., Маллинз Р., Кри А., Чен Х., Маклеод А. и др. (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной макулярной дегенерацией: двухэтапное исследование случай-контроль». Lancet . 372 (9652): 1828–34. doi :10.1016/S0140-6736(08)61348-3. PMC 5983350 . PMID  18842294. 
  10. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  11. ^ "Генетические расстройства". Health Canada . 9 мая 2018 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  12. ^ "Regulatory Decision Summary for Haegarda". Портал лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 1 сентября 2017 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  13. ^ ab "Ruconest 2100 U порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций". (emc) . 30 августа 2023 г. . Получено 30 августа 2024 г. .
  14. ^ "Ruconest 2100 U порошок для приготовления раствора для инъекций". (emc) . 30 августа 2023 . Получено 30 августа 2024 .
  15. ^ "Cinryze EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 15 июня 2011 г. Получено 27 сентября 2024 г.
  16. ^ ab "Ruconest EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 28 октября 2010 г. Получено 30 августа 2024 г.
  17. ^ "Cinryze". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 12 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 22 июля 2017 г. Получено 20 апреля 2020 г.
  18. ^ "Cinryze Monograph for Professionals". Drugs.com . 23 декабря 2019 . Получено 20 апреля 2020 .
  19. ^ "Summary of product characteristics for Ruconest" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 г. . Получено 9 февраля 2012 г. .
  20. ^ Murphy E, Donahue C, Omert L, Persons S, Tyma TJ, Chiao J, et al. (Январь 2019). «Обучение пациентов самостоятельному введению нового подкожного концентрата ингибитора C1 при наследственном ангионевротическом отеке». Nursing Open . 6 (1): 126–135. doi :10.1002/nop2.194. PMC 6279717. PMID  30534402 . 
  21. ^ Li HH (7 сентября 2016 г.). «Самостоятельное введение концентратов ингибитора C1 эстеразы для лечения наследственного ангионевротического отека: удобство использования и принятие пациентом». Предпочтения пациентов и приверженность . 10 : 1727–37. doi : 10.2147/PPA.S86379 . PMC 5019432. PMID  27660422 . 
  22. ^ Генри Ли Х, Ридл М, Кашкин Дж (апрель 2019 г.). «Обновление использования заместительной терапии ингибиторами С1-эстеразы при остром и профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 56 (2): 207–218. doi : 10.1007/s12016-018-8684-1 . PMID  29909591. S2CID  49269933.
  23. ^ Koles K, van Berkel PH, Pieper FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF и др. (январь 2004 г.). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора C1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов». Glycobiology . 14 (1): 51–64. doi : 10.1093/glycob/cwh010 . PMID  14514717.
  24. ^ Bernstein JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 100 (1 Suppl 2): ​​S41-6. doi :10.1016/S1081-1206(10)60585-6. PMID  18220151.
  25. ^ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE (март 2000 г.). «Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека». Pharmacological Reviews . 52 (1): 91–112. PMID  10699156.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки