stringtranslate.com

Ингибитор активатора плазминогена-1

Ингибитор активатора плазминогена-1 ( PAI-1 ), также известный как ингибитор эндотелиального активатора плазминогена ( серпин E1 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном SERPINE1 . Повышенный уровень PAI-1 является фактором риска тромбоза и атеросклероза . [5]

PAI-1 — это ингибитор сериновой протеазы ( серпин ), который действует как основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA), активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза (физиологического распада тромбов ). Это белок- ингибитор сериновой протеазы (серпин) (SERPINE1).

Другой PAI, ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), секретируется плацентой и присутствует в значительных количествах только во время беременности . Кроме того, протеаза нексин действует как ингибитор tPA и урокиназы. Однако PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.

Генетика

Ген PAI-1 — SERPINE1 , расположенный на хромосоме 7 (7q21.3-q22). В промоторной области существует распространенный полиморфизм , известный как 4G/5G. Аллель 5G немного менее транскрипционно активен, чем 4G.

Функция

Основная функция PAI-1 заключается в ингибировании активатора плазминогена урокиназы (uPA), фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина . Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса либо сам по себе, либо в сочетании с матриксными металлопротеиназами. В этом сценарии PAI-1 ингибирует uPA через связывание с активным сайтом, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование опосредуется связыванием PAI-1 с комплексом рецепторов uPA/uPA, что приводит к деградации последнего. [6] Таким образом, можно сказать, что PAI ингибирует сериновые протеазы tPA и uPA/урокиназу и, следовательно, является ингибитором фибринолиза , физиологического процесса, который разрушает тромбы. Кроме того, PAI-1 ингибирует активность матриксных металлопротеиназ, которые играют решающую роль в инвазии злокачественных клеток через базальную мембрану .

PAI-1 в основном вырабатывается эндотелием ( клетками, выстилающими кровеносные сосуды ), но также секретируется другими типами тканей, такими как жировая ткань .

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, красные — ингибирование.

Роль в заболевании

Сообщалось о врожденном дефиците PAI-1; поскольку фибринолиз не подавляется в достаточной степени, это приводит к геморрагическому диатезу (склонности к кровотечениям).

PAI-1 присутствует в повышенных уровнях при различных болезненных состояниях (таких как ряд форм рака ), а также при ожирении и метаболическом синдроме . Он был связан с увеличением частоты тромбозов у ​​пациентов с этими состояниями.

PAI-1 может вызывать клеточное старение . [7] PAI-1 также может быть компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). [8]

При воспалительных состояниях, при которых фибрин откладывается в тканях, PAI-1, по-видимому, играет значительную роль в прогрессировании фиброза (патологическое образование соединительной ткани ). Предположительно, более низкие уровни PAI приведут к меньшему подавлению фибринолиза и, наоборот, к более быстрой деградации фибрина.

Ангиотензин II увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1, поэтому ускоряет развитие атеросклероза .

Фармакология

Взаимодействия

Было показано, что ингибитор активатора плазминогена-1 взаимодействует с ORM1 . [12]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000106366 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037411 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Vaughan DE (август 2005 г.). «PAI-1 и атеротромбоз». Журнал тромбоза и гемостаза . 3 (8): 1879–1883. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . PMID  16102055. S2CID  6651339.
  6. ^ Carter JC, Church FC (2009). «Ожирение и рак молочной железы: роль рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1». PPAR Research . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . PMC 2723729. PMID  19672469 . 
  7. ^ Чжан М., Серна-Салас С., Дамба Т., Боргесан М., Демария М., Мошаге Х. (октябрь 2021 г.). «Старение звездчатых клеток печени при фиброзе печени: характеристики, механизмы и перспективы». Механизмы старения и развития . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . PMID  34536446. S2CID  237524296.
  8. ^ Valentijn FA, Falke LL, Nguyen TQ, Goldschmeding R (март 2018 г.). «Клеточное старение при старении и заболевании почек». Journal of Cell Communication and Signaling . 12 (1): 69–82. doi :10.1007/s12079-017-0434-2. PMC 5842195. PMID  29260442 . 
  9. ^ Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL (июль 2004 г.). «Типлакстинин, новый перорально эффективный ингибитор ингибитора активатора плазминогена-1: разработка, синтез и доклиническая характеристика». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3491–3494. CiteSeerX 10.1.1.661.4972 . doi :10.1021/jm049766q. PMID  15214776. 
  10. ^ Pautus S, Alami M, Adam F, Bernadat G, Lawrence DA, De Carvalho A и др. (ноябрь 2016 г.). «Характеристика ацетогенина Annonaceous, аннонацинона, натурального продукта-ингибитора ингибитора активатора плазминогена-1». Scientific Reports . 6 : 36462. Bibcode :2016NatSR...636462P. doi :10.1038/srep36462. PMC 5120274 . PMID  27876785. 
  11. ^ Boe AE, Eren M, Murphy SB, Kamide CE, Ichimura A, Terry D и др. (ноябрь 2013 г.). «Антагонист ингибитора активатора плазминогена-1 TM5441 ослабляет гипертонию и старение сосудов, вызванные метиловым эфиром Nω-нитро-L-аргинина». Circulation . 128 (21): 2318–2324. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192. PMC 3933362 . PMID  24092817. 
  12. ^ Boncela J, Papiewska I, Fijalkowska I, Walkowiak B, Cierniewski CS (сентябрь 2001 г.). «Острый фазовый белок альфа 1-кислый гликопротеин взаимодействует с ингибитором активатора плазминогена типа 1 и стабилизирует его ингибирующую активность». Журнал биологической химии . 276 (38): 35305–35311. doi : 10.1074/jbc.M104028200 . PMID  11418606.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки