stringtranslate.com

Ингибитор протеазы (фармакология)

Ингибиторы протеазы ( ИП ) – это лекарства , которые действуют путем вмешательства в работу ферментов, расщепляющих белки . Одними из наиболее известных являются противовирусные препараты, широко используемые для лечения ВИЧ/СПИДа , гепатита С и COVID-19 . Эти ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса путем избирательного связывания с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1 ) и блокирования протеолитического расщепления белков-предшественников, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц .

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Учитывая специфичность мишени этих препаратов, существует риск, как и в случае с антибиотиками , развития мутировавших вирусов, устойчивых к лекарствам. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждый из которых нацелен на разные цели.

Помимо перечисленных выше протеаз нечеловеческого происхождения, для лечения рака можно использовать ингибиторы протеаз человека. См. статьи Ингибитор матриксных металлопротеиназ (–мастат) и ингибитор протеасом (–зомиб). [1]

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов . Первые представители этого класса — саквинавир , ритонавир и индинавир — были одобрены в конце 1995–1996 годов. В течение двух лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах снизилась с более чем 50 000 до примерно 18 000 [4]. До этого годовой уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Число людей, умирающих от ВИЧ, в США снизилось на 60% за два года после появления первых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Число людей, умирающих от ВИЧ, в США снизилось на 60% за два года после появления первых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Другие занятия

Неантиретровирусная противовирусная активность

Комбинация препаратов Paxlovid, нацеленная на SARS-CoV-2, от Pfizer была одобрена 22 декабря 2021 года. [11] Это комбинация нирмарелвира , ингибитора протеазы, нацеленного на 3C-подобную протеазу SARS-CoV-2 , и ритонавира для ингибируют метаболизм нирмарелвира. [12]

Ингибиторы протеазы также используются для лечения гепатита С.

Антипротозойная активность

Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств против малярии и желудочно-кишечных протозойных инфекций:

Противораковая активность

Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри ). [16] [17] Этот эффект еще не исследовался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что представляет собой многообещающее направление для тестирования этого препарата и на людях. [17]

Ингибиторы протеасомы , такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы .

Таномастат — один из ингибиторов матриксных металлопротеиназ , который можно использовать для лечения рака. Батимастат также был хорошо известен из книги Ледницера.

Побочные эффекты

Ингибиторы протеаз могут вызывать синдром липодистрофии , гиперлипидемии , сахарный диабет 2 типа и камни в почках . [18] Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикса», в честь индинавира (криксивана). [19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc «Использование стеблей при выборе международных непатентованных названий (МНН) для фармацевтических веществ» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября 2016 г.
  2. ^ Программа по международным непатентованным названиям (МНН) (февраль 2023 г.). «Предварительные основы: суффиксы, используемые при выборе МНН – февраль 2023 г.». Всемирная организация здравоохранения.
  3. ^ Ахмад Б., Батул М., Айн Цюй, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 посредством молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания». Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . ПМЦ 8430524 . ПМИД  34502033. 
  4. ^ «Наблюдение за ВИЧ – США, 1981–2008 гг.» . Проверено 8 ноября 2013 г.
  5. ^ Британский национальный формуляр 69 (69 изд.). Фармацевтический Пр. 31 марта 2015. с. 426. ИСБН 9780857111562.
  6. ^ «Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков» (PDF) . Разработано Группой DHHS по антиретровирусным рекомендациям для взрослых и подростков — рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям в области СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 г. Проверено 5 ноября 2016 г.
  7. ^ Мадруга СП, Бергер Д., МакМерчи М. и др. (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность комбинации дарунавир-ритонавир по сравнению с эффективностью комбинации лопинавир-ритонавир через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее проходивших лечение, в исследовании TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. дои : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID  17617272. S2CID  26084893.
  8. ^ Лиз Хайлиман, Защитники пациентов одобряют цену на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  9. ^ Дарунавир - первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ.
  10. ^ Борман С (2006). «Сохранение эффективности против уклончивого ВИЧ: аналог дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным». Новости химии и техники . 84 (34): 9. doi :10.1021/cen-v084n034.p009.
  11. ^ «FDA разрешает первую противовирусную таблетку от COVID — США, 2021 г.» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . Проверено 22 декабря 2021 г.
  12. ↑ Вудли М. (19 октября 2021 г.). «Каково потенциальное новое лечение COVID в Австралии?». Королевский австралийский колледж врачей общей практики (RACGP) . Проверено 6 ноября 2021 г.
  13. ^ Данн Л.А., Эндрюс К.Т., Маккарти Дж.С. и др. (2007). «Активность ингибиторов протеазы против Giardia duodenalis и метронидазол-резистентной Trichomonas vaginalis». Межд. Дж. Антимикроб. Агенты . 29 (1): 98–102. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. ПМИД  17137752.
  14. ^ Эндрюс К.Т., Фэрли Д.П., Мадала ПК и др. (2006). «Эффективность ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека in vitro против Plasmodium falciparum и in vivo против мышиной малярии». Антимикроб. Агенты Химиотер . 50 (2): 639–48. doi :10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. ПМК 1366900 . ПМИД  16436721. 
  15. ^ Дойл П.С., Чжоу Ю.М., Энгель Дж.К., МакКерроу Дж.Х. (2007). «Ингибитор цистеиновой протеазы лечит болезнь Шагаса на модели инфекции на мышах с иммунодефицитом». Антимикробные средства и химиотерапия . 51 (11): 3932–9. дои : 10.1128/AAC.00436-07. ПМК 2151429 . ПМИД  17698625. 
  16. ^ Дж. Дж. Гиллс и др. (2007). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматической сети, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo». Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–94. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . ПМИД  17785575.
  17. ^ аб Пирко, П.; Кардош, А; Ван, В; Сюн, Вт; Шёнталь, АХ; Чен, TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают гибель злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума». Исследования рака . 67 (22): 10920–8. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . ПМИД  18006837.
  18. ^ Фэнтри, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеаз: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. дои : 10.1097/00126334-200303010-00001 . ПМИД  12626882.
  19. ^ Капальдини, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «живот Крикса»«. Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID  11364559.

Внешние ссылки