Ингибитор протеинкиназы

Ферменты, блокирующие действие протеинкиназ

Ингибитор протеинкиназы ( PKI ) — это тип ингибитора фермента , который блокирует действие одной или нескольких протеинкиназ . Протеинкиназы — это ферменты, которые фосфорилируют (добавляют фосфатную группу , или PO4 _, ) к белку и могут модулировать его функцию.

Фосфатные группы обычно добавляются к аминокислотам серина , треонина или тирозина в белке. Большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин, а ряд ( киназ двойной специфичности ) действуют на все три. Существуют также протеинкиназы, которые фосфорилируют другие аминокислоты, включая гистидинкиназы , которые фосфорилируют остатки гистидина. ^{[ необходима цитата ]}

Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, а ингибиторы протеинкиназы могут использоваться для лечения заболеваний, вызванных гиперактивными протеинкиназами (включая мутантные или сверхэкспрессированные киназы при раке), или для модуляции функций клеток с целью преодоления других факторов, вызывающих заболевания.

Клиническое применение

Ингибиторы киназы, такие как дазатиниб, часто используются при лечении рака и воспалений . ^[1]

Некоторые из ингибиторов киназы, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозинкиназ . ^[2] Эффективность ингибиторов киназы при различных видах рака может варьироваться от пациента к пациенту. ^[3]

Примеры

На рынке или в стадии разработки находится несколько препаратов, нацеленных на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:

Сравнение доступных агентов

Примечание:
AD = Дата одобрения.
MS = Миелосупрессия.
D = Диарея.
FR = Задержка жидкости.
Что касается миелосупрессии, диареи и задержки жидкости: +++ означает, что у >70% пациентов наблюдается клинически значимая миелосупрессия. ++ означает, что у 30–70% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. + означает, что у 10–30% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. - означает, что у 0–10% пациентов наблюдается этот побочный эффект.
Приведены общие шаблоны ссылок, которые отсылают читателя к соответствующей базе данных лекарственных средств.

1. Миелосупрессия.
2. PC = Категория беременности

Смотрите также

• Ингибитор тирозинкиназы

Ссылки

1. Gross S, Rahal R, Stransky N, Lengauer C, Hoeflich KP (май 2015 г.). «Воздействие на рак с помощью ингибиторов киназы». Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. doi :10.1172/JCI76094. PMC  4463189. PMID  25932675 .
2. "Определение ингибитора тирозинкиназы - Словарь терминов, связанных с раком, NCI". Архивировано из оригинала 2008-05-11.
3. Jänne, Pasi A.; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности раковых заболеваний к ингибиторам киназы малых молекул». Nature Reviews Drug Discovery . 8 (9): 709–23. doi :10.1038/nrd2871. PMID  19629074. S2CID  7817325.
4. "Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775". Национальный институт рака . Получено 20 апреля 2018 г.
5. "Janssen объявляет о присвоении эрдафитинибу статуса прорывной терапии FDA США при лечении метастатического уротелиального рака". Johnson and Johnson . 15 марта 2018 г. . Получено 20 апреля 2018 г. .
6. Баджпай, М (2009). «Фостаматиниб, пролекарство ингибитора Syk для лечения воспалительных заболеваний». IDrugs . 12 (3): 174–85. PMID  19333898.
7. «FDA предоставило полное одобрение иматинибу (Гливеку) для адъювантного лечения ГИСО».
8. "Medscape Multispecialty – Домашняя страница". WebMD . Получено 27 ноября 2013 г.^{[ необходима полная цитата ]}
9. Монография
10. "European Public Assessment Reports". Европейское агентство по лекарственным средствам . Архивировано из оригинала 4 февраля 2014 года . Получено 27 января 2014 года .^{[ необходима полная цитата ]}
11. "Therapeutic Goods Administration – Home page". Департамент здравоохранения (Австралия) . Получено 27 ноября 2013 г.^{[ необходима полная цитата ]}

Дальнейшее чтение

• Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB (ноябрь 2021 г.). «Тенденции в открытии лекарств на основе киназы: цели, показания и разработка ингибиторов». Nature Reviews. Drug Discovery . 20 (11): 839–861. doi :10.1038/s41573-021-00252-y. PMID  34354255. S2CID  236935403.
• Айяла-Агилера CC, Валеро Т., Лоренте-Масиас А, Байяш DJ, Крок С., Унсити-Бросета А (январь 2022 г.). «Лекарственные средства-ингибиторы низкомолекулярных киназ (1995–2021 гг.): Медицинские показания, фармакология и синтез» (PDF) . Журнал медицинской химии . 65 (2): 1047–1131. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c00963. PMID  34624192. S2CID  238528289.
• Carles F, Bourg S, Meyer C, Bonnet P (апрель 2018 г.). "PKIDB: курируемая, аннотированная и обновленная база данных ингибиторов протеинкиназы в клинических испытаниях". Molecules (Базель, Швейцария) . 23 (4): 908. doi : 10.3390/molecules23040908 . PMC  6017449. PMID  29662024 .
• Jänne PA, Gray N, Settleman J (сентябрь 2009 г.). «Факторы, лежащие в основе чувствительности раковых заболеваний к ингибиторам киназы малых молекул». Nature Reviews. Drug Discovery . 8 (9): 709–23. doi :10.1038/nrd2871. PMID  19629074. S2CID  7817325.
• Роскоски Р. (март 2021 г.). «Свойства одобренных FDA ингибиторов протеинкиназы малых молекул: обновление 2021 г.». Фармакологические исследования . 165 : 105463. doi : 10.1016/j.phrs.2021.105463. PMID  33513356. S2CID  231770008.

Внешние ссылки

• Белок+киназа+ингибиторы в рубрике медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• PKIDB: поисковая база данных ингибиторов киназ, находящихся в клинических испытаниях, содержащая физико-химические свойства и структуры, мишени протеинкиназы, терапевтические показания, год первого одобрения и торговые наименования.
• Список одобренных FDA США низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназы, их мишени для протеинкиназы, терапевтические показания и ссылки на этикетку FDA представлены на веб-сайте Института медицинских исследований Blue Ridge.