Ингибитор активатора плазминогена-1 ( PAI-1 ), также известный как ингибитор эндотелиального активатора плазминогена ( серпин E1 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном SERPINE1 . Повышенный PAI-1 является фактором риска тромбоза и атеросклероза . [5]
Другой PAI, ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), секретируется плацентой и присутствует только в значительных количествах во время беременности . Кроме того, протеаза нексин действует как ингибитор tPA и урокиназы. Однако PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.
Генетика
Ген PAI-1 — SERPINE1 , расположен на хромосоме 7 (7q21.3-q22). В промоторной области существует общий полиморфизм, известный как 4G/5G. Аллель 5G несколько менее транскрипционно активен, чем 4G.
Функция
Основная функция PAI-1 заключается в ингибировании урокиназного активатора плазминогена (uPA), фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина . Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса либо сам по себе, либо совместно с матриксными металлопротеиназами. В этом сценарии PAI-1 ингибирует uPA посредством связывания в активном центре, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование опосредовано связыванием PAI-1 с комплексом uPA/uPA-рецептор, что приводит к его деградации. [6] Таким образом, можно сказать, что PAI ингибирует сериновые протеазы tPA и uPA/урокиназу и, следовательно, является ингибитором фибринолиза , физиологического процесса, который разрушает сгустки крови. Кроме того, PAI-1 ингибирует активность матриксных металлопротеиназ, которые играют решающую роль в инвазии злокачественных клеток через базальную пластинку .
PAI-1 в основном вырабатывается эндотелием ( клетками, выстилающими кровеносные сосуды ), но также секретируется другими типами тканей, например жировой тканью .
Сообщалось о врожденном дефиците PAI-1; поскольку фибринолиз не подавляется в достаточной степени, это приводит к геморрагическому диатезу (склонности к кровоизлияниям).
PAI-1 присутствует в повышенных количествах при различных болезненных состояниях (например, при ряде форм рака ), а также при ожирении и метаболическом синдроме . Это связано с увеличением случаев тромбозов у пациентов с этими состояниями.
При воспалительных состояниях, при которых фибрин откладывается в тканях, PAI-1, по-видимому, играет значительную роль в прогрессировании фиброза (патологического образования соединительной ткани ). Предположительно, более низкие уровни PAI приведут к меньшему подавлению фибринолиза и, наоборот, к более быстрой деградации фибрина.
Ангиотензин II увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1, поэтому ускоряет развитие атеросклероза .
Фармакология
Типлакстинин (PAI-039) представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который изучается для использования в ослаблении ремоделирования кровеносных сосудов в результате артериальной гипертензии и активации ренин -ангиотензиновой системы . [9]
Аннонацинон — природный ингибитор PAI-1, обнаруженный в растениях семейства Annonaceae . [10]
TM5441 — еще один низкомолекулярный ингибитор PAI-1, используемый в исследованиях. [11]
Взаимодействия
Было показано, что ингибитор-1 активатора плазминогена взаимодействует с ORM1 . [12]
Рекомендации
^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000106366 — Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037411 — Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Воан DE (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз». Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (8): 1879–1883. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . PMID 16102055. S2CID 6651339.
^ Картер Дж.К., Черч ФК (2009). «Ожирение и рак молочной железы: роль рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1». Исследование PPAR . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . ПМЦ 2723729 . ПМИД 19672469.
^ Чжан М., Серна-Салас С., Дамба Т., Боргесан М., Демария М., Мошаге Х. (октябрь 2021 г.). «Старение звездчатых клеток печени при фиброзе печени: характеристики, механизмы и перспективы». Механизмы старения и развития . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . PMID 34536446. S2CID 237524296.
^ Валентейн Ф.А., Фальке Л.Л., Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р. (март 2018 г.). «Клеточное старение в стареющих и больных почках». Журнал сотовой связи и сигнализации . 12 (1): 69–82. дои : 10.1007/s12079-017-0434-2. ПМЦ 5842195 . ПМИД 29260442.
^ Элокда Х., Абу-Гарбия М., Хеннан Дж.К., Макфарлейн Г., Магфорд С.П., Кришнамурти Г., Крэндалл Д.Л. (июль 2004 г.). «Типлакстинин, новый эффективный пероральный ингибитор ингибитора активатора плазминогена-1: разработка, синтез и доклиническая характеристика». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3491–3494. CiteSeerX 10.1.1.661.4972 . дои : 10.1021/jm049766q. ПМИД 15214776.
^ Паутус С., Алами М., Адам Ф., Бернадат Г., Лоуренс Д.А., Де Карвальо А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Характеристика аннонацина ацетогенина, аннонацинона, природного ингибитора ингибитора активатора плазминогена-1». Научные отчеты . 6 : 36462. Бибкод : 2016NatSR...636462P. дои : 10.1038/srep36462. ПМК 5120274 . ПМИД 27876785.
^ Бо А.Е., Эрен М., Мерфи С.Б., Камид CE, Ичимура А., Терри Д. и др. (Ноябрь 2013). «Антагонист ингибитора активатора плазминогена-1 TM5441 ослабляет гипертензию, вызванную метиловым эфиром Nω-нитро-L-аргинина, и старение сосудов». Тираж . 128 (21): 2318–2324. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192. ПМЦ 3933362 . ПМИД 24092817.
^ Бонсела Дж., Папевска I, Фиялковска I, Валковяк Б., Черневский CS (сентябрь 2001 г.). «Белок альфа-1-кислотного гликопротеина острой фазы взаимодействует с ингибитором активатора плазминогена типа 1 и стабилизирует его ингибирующую активность». Журнал биологической химии . 276 (38): 35305–35311. дои : 10.1074/jbc.M104028200 . ПМИД 11418606.
дальнейшее чтение
Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена 1 типа: его роль в биологических реакциях]». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии . 32 (5): 487–489. ПМИД 1870265.
Биндер Б.Р., Крист Г., Грубер Ф., Грубик Н., Хуфнагл П., Кребс М. и др. (апрель 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 1: физиологическая и патофизиологическая роль». Новости физиологических наук . 17 (2): 56–61. дои : 10.1152/nips.01369.2001. PMID 11909993. S2CID 21356023.
Эдди А.А. (август 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1 и почки». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 283 (2): Ф209–Ф220. дои : 10.1152/ajprenal.00032.2002. ПМИД 12110504.
Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Письма по неврологии . 384 (3): 305–309. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.090. PMID 15916851. S2CID 22979258.
Шрок Ф., Арройо де Прада Н., Сперл С., Шмитт М., Виктор М. (2003). «Взаимодействие ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) с витронектином (Vn): картирование сайтов связывания на PAI-1 и Vn». Биологическая химия . 383 (7–8): 1143–1149. дои :10.1515/BC.2002.125. PMID 12437099. S2CID 37813055.
Гилс А., Деклерк П.Дж. (март 2004 г.). «Структурная основа патофизиологической значимости PAI-I при сердечно-сосудистых заболеваниях и разработка потенциальных ингибиторов PAI-I». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 425–437. дои : 10.1160/TH03-12-0764. PMID 14983217. S2CID 3898268.
Дюран М.К., Бёдкер Дж.С., Кристенсен А., Дюпон Д.М., Хансен М., Дженсен Дж.К. и др. (март 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-I и рост опухоли, инвазия и метастазирование». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 438–449. дои : 10.1160/TH03-12-0784. PMID 14983218. S2CID 3898546.
Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гогер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим воздействием при раке молочной железы». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 450–456. дои : 10.1160/TH03-12-0798. PMID 14983219. S2CID 19904733.
Хертиг А., Рондо Э. (январь 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: две стороны одной медали». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 13 (1): 39–44. дои : 10.1097/00041552-200401000-00006. PMID 15090858. S2CID 30785986.
Хоекстра Т., Гелейнсе Дж.М., Схоутен Э.Г., Клюфт С. (май 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его плазменные детерминанты и связь с сердечно-сосудистым риском». Тромбоз и гемостаз . 91 (5): 861–872. дои : 10.1160/TH03-08-0546. PMID 15116245. S2CID 21576955.
Лийнен Х.Р. (январь 2005 г.). «Плейотропные функции ингибитора активатора плазминогена-1». Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (1): 35–45. дои : 10.1111/j.1538-7836.2004.00827.x . PMID 15634264. S2CID 37085650.
Де Тэе Б., Смит Л.Х., Воан Д.Е. (апрель 2005 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1: общий знаменатель ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний». Современное мнение в фармакологии . 5 (2): 149–154. doi : 10.1016/j.coph.2005.01.007. ПМИД 15780823.
Деллас С., диджей Лоскутофф (апрель 2005 г.). «Исторический анализ PAI-1 от его открытия до его потенциальной роли в подвижности клеток и заболеваниях». Тромбоз и гемостаз . 93 (4): 631–640. дои : 10.1160/TH05-01-0033. PMID 15841306. S2CID 8937106.
Кёнсген Д., Мустеа А., Лихтенеггер В., Сехули Дж. (июнь 2005 г.). «[Роль PAI-1 в гинекологических злокачественных новообразованиях]». Централблатт фюр гинекологии . 127 (3): 125–131. дои : 10.1055/с-2005-836407. PMID 15915389. S2CID 260353538.
Германс П.В., Хазелзет Дж.А. (ноябрь 2005 г.). «Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и сепсис». Клинические инфекционные болезни . 41 (Приложение 7): S453–S458. дои : 10.1086/431996 . ПМИД 16237647.
Алесси MC, Погги М, Юхан-Ваге I (июнь 2007 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1, жировая ткань и резистентность к инсулину». Современное мнение в липидологии . 18 (3): 240–245. дои : 10.1097/MOL.0b013e32814e6d29. PMID 17495595. S2CID 27667588.
Внешние ссылки
Онлайн-база данных MEROPS по пептидазам и их ингибиторам: I04.020 .
