stringtranslate.com

Индакринон

Индакринон — петлевой диуретик . Его можно использовать у пациентов с подагрой и гипертонией в качестве антигипертензивного средства, поскольку он снижает реабсорбцию мочевой кислоты , [1] в то время как другие диуретики ее увеличивают.

Хиральность и биологическая активность

Энантиомерная пара индакринона, демонстрирующая терапевтическое преимущество
Индакринон - Хиральные близнецы

Индакринон — хиральный препарат с одним хиральным центром, поэтому существует как зеркально отраженные близнецы. (R)-энантиомер, эутомер , является диуретиком, тогда как зеркально отраженная версия (S)-энантиомера противодействует побочному эффекту эутомера. Здесь оба энантиомера вносят вклад в общий желаемый эффект по-разному.

Как указывалось ранее, (R)-энантиомер является фармакологически активным диуретиком. Как и большинство других диуретиков, (R)-изомер обладает нежелательным побочным эффектом задержки мочевой кислоты. Но (S)-энантиомер, дистомер , обладает свойством помогать секреции мочевой кислоты (урикозурический эффект) и, следовательно, противодействовать нежелательным побочным эффектам эутомера (задержка мочевой кислоты). [2] [3] Это дает хороший аргумент в пользу маркетинга рацемической смеси. Но исследования показывают, что смесь 9:1 двух энантиомеров обеспечивает оптимальную терапевтическую ценность. [4]

Синтез

Химический синтез лекарств: [5] [6] Патент: [7] Использование патента: [8] Энантиоселективный метод: [9]

Ацилирование Фриделя-Крафтса 2,3-дихлоранизола [1984-59-4] (1) фенилацетилхлоридом [103-80-0] (2) дает 2,3-дихлор-4-фенилацетиланизол [59043-83-3] (3). Вариант реакции Манниха выполняется с использованием тетраметилдиаминометана [51-80-9] (это аминаль диметиламина и формальдегида). Промежуточный продукт реакции (5), который не выделяется, будет подвергаться β-гидридному элиминированию с сопутствующей потерей диметиламина и образованием соответствующего енона, 2,3-дихлор-4-(2-фенилакрилоил)анизола (PC10924810) (6). Катализируемая кислотой (H2SO4) внутримолекулярная циклизация дает инданон (PC10990444) (7). Это O-деметилируется в кислых условиях, давая 2-фенил-5-гидрокси-6,7-дихлор-1-инданон, PC12774089 (8). Полученный таким образом фенол затем алкилируется кислородом иодуксусной кислотой [64-69-7] (9), давая PC20520826 (10). Алкилирование иодметаном [74-88-4] в присутствии гидрида натрия завершает синтез индакринона (11).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Vlasses PH, Rotmensch HH, Swanson BN, Irvin JD, Johnson CL, Ferguson RK (1984). «Индакринон: натрийуретические и урикозурические эффекты различных соотношений его энантиомеров у здоровых мужчин». Фармакотерапия . 4 (5): 272–7. doi :10.1002/j.1875-9114.1984.tb03374.x. PMID  6504708. S2CID  19743065.
  2. ^ Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем в медицинской химии». Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
  3. ^ Каннаппан, Валлиаппан. "Индакринон – Chiralpedia" . Получено 28.08.2022 .
  4. ^ Влияние стереохимии на разработку и использование лекарств. Хассан И. Абул-Энеин, Ирвинг В. Уэйнер. Нью-Йорк: Wiley. 1997. ISBN 0-471-59644-2. OCLC  35262289.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  5. ^ Кастаер, Дж.; Чаттерджи, СС; МК 196. Drugs Fut 1977, 2, 3, 179.
  6. ^ Desolms, SJ; Woltersdorf, OW; Cragoe, EJ; Watson, LS; Fanelli, GM (1978). "(Ациларилокси)уксусные диуретики. 2. (2-Алкил-2-арил-1-оксо-5-инданилокси)уксусные кислоты". Журнал медицинской химии 21 (5): 437. doi:10.1021/jm00203a006.
  7. ^ Эдвард Дж. Крейгоу-младший и Отто В. ВОЛЬТЕРСДОРФ-младший, патент США 4,096,267 (1978, Merck and Co Inc).
  8. ^ Эдвард Х. Блейн и др. Патент США 4,510,322 (1985, Merck and Co Inc).
  9. ^ Доллинг, Ульф Х.; Дэвис, Пол; Грабовски, Эдвард Дж. Дж. (1984). «Эффективные каталитические асимметричные алкилирования. 1. Энантиоселективный синтез (+)-индакринона с помощью хирального межфазного катализа». Журнал Американского химического общества. 106 (2): 446–447. doi:10.1021/ja00314a045.
  • в
  • т
  • е