stringtranslate.com

Индатралайн

Индатралина гидрохлорид ( Lu 19-005 ) является антидепрессантом и неселективным ингибитором переносчика моноаминов , который блокирует обратный захват дофамина , норадреналина и серотонина с эффективностью , аналогичной кокаину . [1] Это соединение может использоваться для лечения кокаиновой зависимости , поскольку его эффекты наступают медленнее и длятся дольше, чем у кокаина. [2] Было показано, что Lu 19-005 блокирует действие метамфетамина и МДМА в лабораторных экспериментах. [3]

Метилирование

Индатралин N -алкилирован по аминогруппе, что позволяет замедлить начало действия, так что молекулы становятся активными только после N -деметилирования. N -метилиндатралин имеет более длительную продолжительность действия, чем индатралин, поскольку нориндатралин неактивен, тогда как деметилирование N -метилиндатралина не прекращает действие исходного соединения.

Действие N -диметилиндатралина начинается примерно через 20–30 минут после приема; этому химическому веществу требуется больше времени, чтобы впитаться в организм, чем кокаину. [4]

Синтез

Были зарегистрированы два основных маршрута. Первый маршрут был зарегистрирован Бёгесё и его коллегами. [5]

Другой был адаптирован для масштабирования: [6]

Другой метод включает сокращение дигидронафталина (6-6 конденсированная система) с образованием 6-5 инданового скелета. [7]

Пути, основанные на промежуточных соединениях типа 1-инданона , не так просты, как прямое восстановление имина или оксима . Нежелательные цис-диастереомеры образуются вместо желаемых транс-изомеров. Это добавляет дополнительный шаг к синтетическому пути. Во-первых, кетоны восстанавливаются в основном до цис-спиртов. Во-вторых, цис-спирты преобразуются в соответствующие мезилаты, сохраняя стереохимию. В-третьих, мезилаты затем могут реагировать, например, с N -метилбензиламином, вызывая инверсию Вальдена (SN2). Наконец, удаление бензила дает продукт в виде рацемической смеси.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Cho YS, Yen CN, Shim JS, Kang DH, Kang SW, Liu JO и др. (октябрь 2016 г.). «Антидепрессант индатралин индуцирует аутофагию и ингибирует рестеноз посредством подавления сигнального пути киназы mTOR/S6». Scientific Reports . 6 (1): 34655. Bibcode :2016NatSR...634655C. doi :10.1038/srep34655. PMC  5046148 . PMID  27694974.
  2. ^ Негус СС, Брандт М.Р., Мелло НК (октябрь 1999 г.). «Влияние ингибитора обратного захвата моноаминов длительного действия индатралина на самостоятельное употребление кокаина у макак-резусов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 291 (1): 60–69. PMID  10490887.
  3. ^ Rothman RB, Partilla JS, Baumann MH, Dersch CM, Carroll FI, Rice KC (март 2000 г.). «Нейрохимическая нейтрализация метамфетамина с помощью высокоаффинных неселективных ингибиторов биогенных переносчиков аминов: фармакологическая стратегия лечения злоупотребления стимуляторами». Synapse . 35 (3): 222–227. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(20000301)35:3<222::AID-SYN7>3.0.CO;2-K. PMID  10657029. S2CID  16190813.
  4. ^ Gardner EL, Liu X, Paredes W, Giordano A, Spector J, Lepore M и др. (октябрь 2006 г.). «Медленно действующий, долгодействующий ингибитор обратного захвата моноамина инданамина как потенциальная поддерживающая фармакотерапия при злоупотреблении психостимуляторами: эффекты в моделях лабораторных крыс, связанные с зависимостью». Neuropharmacology . 51 (5): 993–1003. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.06.009. PMID  16901516. S2CID  20465584.
  5. ^ Bøgesø KP, Christensen AV, Hyttel J, Liljefors T (декабрь 1985 г.). «3-фенил-1-инданамины. Потенциальная антидепрессивная активность и сильное ингибирование захвата дофамина, норадреналина и серотонина». Журнал медицинской химии . 28 (12): 1817–28. doi :10.1021/jm00150a012. PMID  2999402.
  6. ^ Froimowitz M, Wu KM, Moussa A, Haidar RM, Jurayj J, George C и др. (декабрь 2000 г.). «Медленнодействующие, долгодействующие блокаторы обратного захвата моноамина 3-(3',4'-дихлорфенил)-1-инданамина как потенциальные лекарства для лечения злоупотребления кокаином». Journal of Medicinal Chemistry . 43 (26): 4981–92. doi :10.1021/jm000201d. PMID  11150168.
  7. ^ Сильва Л.Ф., Сикейра Ф.А., Педрозо ЕС, Виейра ФЮ, Доригетто AC (апрель 2007 г.). «Сжатие кольца 1,2-дигидронафталинов, стимулируемое йодом (III): диастереоселективный полный синтез (±)-индатралина». Органические письма . 9 (8): 1433–6. дои : 10.1021/ol070027o. ПМИД  17371034.