stringtranslate.com

Инкретин

Ингибиторы GLP-1 и DPP-4

Инкретины – это группа метаболических гормонов , которые стимулируют снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды и усиливают секрецию инсулина , высвобождаемого бета-клетками поджелудочной железы островков Лангерганса по механизму, зависящему от уровня глюкозы в крови . [1]

Некоторые инкретины ( GLP-1 ) также ингибируют высвобождение глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса . Кроме того, они замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток, уменьшая опорожнение желудка, и могут напрямую снижать потребление пищи. Два основных пептида-кандидата, которые соответствуют критериям инкретина, — это кишечные пептиды глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и желудочный ингибирующий пептид (GIP, также известный как: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). GIP вырабатывается и секретируется в кровоток К-клетками , т. е. одиночными клетками, расположенными в слизистой оболочке верхнего отдела желудочно-кишечного тракта двенадцатиперстной кишки и верхней части тощей кишки , в то время как GLP1 вырабатывается и секретируется в кровь L-клетками , расположенными в слизистой оболочке нижнего отдела желудочно-кишечного тракта тонкого и толстого кишечника . [1] [2] Короткоцепочечные жирные кислоты (в первую очередь уксусная , пропионовая и масляная кислоты ), которые микроорганизмы образуют в кишечнике, связываются с рецепторами FFAR2 и FFAR3 на клетках K и L, стимулируя их соответствующую выработку и секрецию GIP [3] и GLP-1. [4] Как GLP-1, так и GIP быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и являются членами суперсемейства пептидов глюкагона. [5] [6] [7]

Медицинское применение

Препараты на основе инкретинов применяются при лечении сахарного диабета 2 типа, а также при борьбе с ожирением .

Большинство самых первых одобренных инкретин-таргетных агентов относились к классу ингибиторов DPP-4 ; они ингибируют DPP-4 и, таким образом, предотвращают ферментативную деградацию GLP-1 и GIP. Первое лекарство в этом классе, ситаглиптин , получило одобрение FDA в 2006 году для лечения сахарного диабета 2 типа.

Аналоги GLP -1 в основном действуют как агонисты рецептора GLP-1 и, таким образом, являются инсулинотропными. Эксенатид был первым препаратом этого класса, который использовался для лечения диабета 2 типа; он впервые получил одобрение FDA в 2005 году. Совсем недавно были разработаны более продолжительно действующие и более мощные аналоги GLP-1, в частности семаглутид , который получил одобрение FDA для лечения диабета 2 типа в 2017 году. Впоследствии он был одобрен для лечения ожирения . В 2021 году он вошел в сотню самых назначаемых препаратов в Соединенных Штатах.

Тирзепатид (Mounjaro) — мощный аналог GIP с агонистической активностью в отношении рецепторов GIP и GLP-1. Он был одобрен для лечения диабета 2 типа в США в мае 2022 года и для лечения ожирения в ноябре 2023 года.

Инкретиновый эффект

Эффект инкретина описывает явление, при котором пероральный прием глюкозы вызывает более сильную реакцию инсулина по сравнению с внутривенным введением глюкозы, которое обеспечивает тот же уровень глюкозы в сыворотке. [8]

История

В 1932 году бельгийский физиолог Жан Ла Барре использовал слово «инкретин» для обозначения гормона кишечника , который стимулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, включая высвобождение инсулина . [9] Он также предположил, что такие инкретины можно использовать для лечения сахарного диабета. [9]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Nauck MA, Meier JJ (февраль 2018 г.). «Инкретиновые гормоны: их роль в здоровье и болезнях». Диабет, ожирение и метаболизм . 20 (Приложение 1): 5–21. doi : 10.1111/dom.13129 . PMID  29364588.
  2. ^ Джорсал Т., Ри Н.А., Педерсен Дж., Уолгрен К.Д., Мортенсен Б., Йепсен С.Л., Елсинг Дж., Дальбёге Л.С., Вильманн П., Хасан Х., Хендель Дж.В., Поульсен СС, Хольст Дж.Дж., Вилсбёлль Т., Кноп Ф.К. (февраль 2018 г.). «Энтероэндокринные K- и L-клетки у здоровых людей и людей с диабетом 2 типа». Диабетология . 61 (2): 284–294. дои : 10.1007/s00125-017-4450-9 . ПМИД  28956082.
  3. ^ Ивасаки К., Харада Н., Сасаки К., Ямане С., Иида К., Судзуки К., Хамасаки А., Настеска Д., Сибуэ К., Джу Э., Харада Т., Хашимото Т., Асакава Ю., Хирасава А., Инагаки Н. (март 2015 г.). «Рецептор свободных жирных кислот GPR120 высоко экспрессируется в энтероэндокринных К-клетках верхнего отдела тонкой кишки и играет решающую роль в секреции GIP после приема жира». Эндокринология . 156 (3): 837–46. дои : 10.1210/en.2014-1653. hdl : 2433/215430 . ПМИД  25535828.
  4. ^ Kim YA, Keogh JB, Clifton PM (июнь 2018 г.). «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и чувствительность к инсулину». Nutrition Research Reviews . 31 (1): 35–51. doi : 10.1017/S095442241700018X . PMID  29037268.
  5. ^ Drucker DJ , Nauck MA (ноябрь 2006 г.). «Инкретиновая система: агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при диабете 2 типа». Lancet . 368 (9548): 1696–705. doi :10.1016/S0140-6736(06)69705-5. PMID  17098089. S2CID  25748028.
  6. ^ Amori RE, Lau J, Pittas AG (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность инкретиновой терапии при диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ». JAMA . 298 (2): 194–206. doi :10.1001/jama.298.2.194. PMID  17622601.
  7. ^ Rang HP, Ritter JM, Flower R, Henderson G (2016). Фармакология Rang and Dale (8-е изд.). Соединенное Королевство: Elsevier Churchill Livingstone. стр. 385. ISBN 9780702053627. OCLC  903083639.
  8. ^ Nauck, Michael A; Meier, Juris J (июнь 2016 г.). «Эффект инкретина у здоровых людей и людей с диабетом 2 типа: физиология, патофизиология и реакция на терапевтические вмешательства». The Lancet Diabetes & Endocrinology . 4 (6): 525–536. doi :10.1016/s2213-8587(15)00482-9. ISSN  2213-8587. PMID  26876794.
  9. ^ ab Rehfeld JF (2018-07-16). «Происхождение и понимание концепции инкретинов». Frontiers in Endocrinology . 9 : 387. doi : 10.3389/fendo.2018.00387 . PMC 6054964. PMID  30061863 .