Инкретины – это группа метаболических гормонов , которые стимулируют снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды и усиливают секрецию инсулина , высвобождаемого бета-клетками поджелудочной железы островков Лангерганса по механизму, зависящему от уровня глюкозы в крови . [1]
Некоторые инкретины ( GLP-1 ) также ингибируют высвобождение глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса . Кроме того, они замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток, уменьшая опорожнение желудка, и могут напрямую снижать потребление пищи. Два основных пептида-кандидата, которые соответствуют критериям инкретина, — это кишечные пептиды глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и желудочный ингибирующий пептид (GIP, также известный как: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). GIP вырабатывается и секретируется в кровоток К-клетками , т. е. одиночными клетками, расположенными в слизистой оболочке верхнего отдела желудочно-кишечного тракта двенадцатиперстной кишки и верхней части тощей кишки , в то время как GLP1 вырабатывается и секретируется в кровь L-клетками , расположенными в слизистой оболочке нижнего отдела желудочно-кишечного тракта тонкого и толстого кишечника . [1] [2] Короткоцепочечные жирные кислоты (в первую очередь уксусная , пропионовая и масляная кислоты ), которые микроорганизмы образуют в кишечнике, связываются с рецепторами FFAR2 и FFAR3 на клетках K и L, стимулируя их соответствующую выработку и секрецию GIP [3] и GLP-1. [4] Как GLP-1, так и GIP быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и являются членами суперсемейства пептидов глюкагона. [5] [6] [7]
Препараты на основе инкретинов применяются при лечении сахарного диабета 2 типа, а также при борьбе с ожирением .
Большинство самых первых одобренных инкретин-таргетных агентов относились к классу ингибиторов DPP-4 ; они ингибируют DPP-4 и, таким образом, предотвращают ферментативную деградацию GLP-1 и GIP. Первое лекарство в этом классе, ситаглиптин , получило одобрение FDA в 2006 году для лечения сахарного диабета 2 типа.
Аналоги GLP -1 в основном действуют как агонисты рецептора GLP-1 и, таким образом, являются инсулинотропными. Эксенатид был первым препаратом этого класса, который использовался для лечения диабета 2 типа; он впервые получил одобрение FDA в 2005 году. Совсем недавно были разработаны более продолжительно действующие и более мощные аналоги GLP-1, в частности семаглутид , который получил одобрение FDA для лечения диабета 2 типа в 2017 году. Впоследствии он был одобрен для лечения ожирения . В 2021 году он вошел в сотню самых назначаемых препаратов в Соединенных Штатах.
Тирзепатид (Mounjaro) — мощный аналог GIP с агонистической активностью в отношении рецепторов GIP и GLP-1. Он был одобрен для лечения диабета 2 типа в США в мае 2022 года и для лечения ожирения в ноябре 2023 года.
Эффект инкретина описывает явление, при котором пероральный прием глюкозы вызывает более сильную реакцию инсулина по сравнению с внутривенным введением глюкозы, которое обеспечивает тот же уровень глюкозы в сыворотке. [8]
В 1932 году бельгийский физиолог Жан Ла Барре использовал слово «инкретин» для обозначения гормона кишечника , который стимулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, включая высвобождение инсулина . [9] Он также предположил, что такие инкретины можно использовать для лечения сахарного диабета. [9]