stringtranslate.com

Интерлейкин 12

Интерлейкин 12 ( ИЛ-12 ) — это интерлейкин , который естественным образом вырабатывается дендритными клетками , [1] макрофагами , нейтрофилами, хелперными Т-клетками и человеческими В- лимфобластоидными клетками (NC-37) в ответ на антигенную стимуляцию. ИЛ-12 принадлежит к семейству интерлейкина-12. Семейство ИЛ-12 уникально тем, что включает в себя единственные гетеродимерные цитокины, включающие ИЛ-12, ИЛ-23 , ИЛ-27 и ИЛ-35 . [2] Несмотря на то, что они имеют много общих структурных особенностей и молекулярных партнеров, они опосредуют удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура

IL12 — это гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя отдельными генами, IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (называемый « p70 ») и гомодимер p40 образуются после синтеза белка. IL12A состоит из пучка из четырех альфа-спиралей . IL12B имеет три домена бета-листа .

Функции

IL-12 участвует в дифференциации наивных Т-клеток в клетки Th1 . [3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Он стимулирует выработку интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK) , а также снижает подавление IFN-γ, опосредованное IL-4 . [4] Т-клетки, которые продуцируют IL-12, имеют корецептор , CD30 , который связан с активностью IL-12.

IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 + . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и передачей сигнала IL-12 в NK-клетках. IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигнала IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется продукцией IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.

IL-12 также обладает антиангиогенной активностью , что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Он делает это за счет увеличения продукции интерферона гамма , который, в свою очередь, увеличивает продукцию хемокина , называемого индуцируемым белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности возник интерес к тестированию IL-12 как возможного противоракового препарата . Однако до сих пор не было показано, что он обладает существенной активностью в опухолях, протестированных на данный момент. Существует связь, которая может быть полезна при лечении между IL-12 и заболеваниями псориазом и воспалительным заболеванием кишечника. [ необходима цитата ] Также были исследования, указывающие на то, что интерлейкин 12 связан с интерлейкином 23, и антитела против этих факторов играют возможную роль в создании противовоспалительного эффекта при воспалительном заболевании кишечника. [5]

Передача сигнала

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который является гетеродимерным рецептором, образованным IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 . [6] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1 , и ингибируется теми, которые способствуют развитию клеток Th2 . После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ, Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации критических белков факторов транскрипции , таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетках и NK-клетках. Этот путь известен как путь JAK-STAT . [7]

Подробный обзор и визуализацию сигнализации IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкина-12.

Аутоиммунитет

IL-12 связан с аутоиммунитетом . Было показано, что введение IL-12 людям, страдающим от аутоиммунных заболеваний, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных реакций Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или лечение мышей специфическими антителами IL-12 улучшило течение заболевания.

Результаты, опубликованные в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology, из исследования, в котором у мышей, выведенных с аллергией на арахис, интерлейкин-12, как было показано, не присутствовал, что предполагает, что молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. Дальнейшие исследования продолжаются, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, такими же существенными для людей. [8] [9]

Мутации IL-12 и рецептора IL-12 β1

Интерлейкин 12 (ИЛ-12) вырабатывается активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). [10] Он способствует развитию ответов Th1 и является мощным индуктором выработки IFNγ Т- и NK-клетками . [11]

У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette–Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена крупная гомозиготная делеция в гене субъединицы IL-12 p40, что исключает экспрессию функционального цитокина IL-12 p70 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. [12] Это говорит о том, что IL-12 необходим для защитного иммунитета к внутриклеточным бактериям, таким как микобактерии и сальмонелла .

Подтверждением этой идеи является наблюдение, что рецептор для IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. T- и NK-клетки семи неродственных пациентов, у которых были тяжелые идиопатические микобактериальные и сальмонеллезные инфекции, не смогли вырабатывать IFNγ при стимуляции IL-12. [12] В остальном пациенты были здоровы. У них были обнаружены мутации в цепи β1 рецептора IL-12, что привело к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что привело к невосприимчивости к этому цитокину, что снова демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные реакции Th1 и Th17, приводящие к хроническому слизисто-кожному кандидозу, являются результатом мутации, расположенной ниже по течению в сигнальном пути IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на активность Jak2 и Tyk2 , связанную с рецепторами IL-12 или IL-23 . [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (июль 1997 г.). «Дендритные клетки с дефицитом IL-12, образующиеся в присутствии простагландина E2, способствуют выработке цитокинов типа 2 в созревающих человеческих наивных Т-хелперных клетках». Журнал иммунологии . 159 (1): 28–35. doi :10.4049/jimmunol.159.1.28. PMID  9200435. S2CID  10617490.
  2. ^ Vignali DA, Kuchroo VK (июль 2012 г.). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры». Nature Immunology . 13 (8): 722–8. doi : 10.1038/ni.2366. PMC 4158817. PMID  22814351. 
  3. ^ Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (апрель 1993 г.). «Развитие TH1 CD4+ T-клеток посредством IL-12, продуцируемого макрофагами, индуцированными Listeria». Science . 260 (5107): 547–9. Bibcode :1993Sci...260..547H. doi :10.1126/science.8097338. PMID  8097338.
  4. ^ Zheng H, Ban Y, Wei F, Ma X (2016), Ma X (ред.), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпрезентирующих клетках», Регуляция экспрессии генов цитокинов в иммунитете и заболеваниях , Достижения в экспериментальной медицине и биологии, т. 941, Springer Netherlands, стр. 117–138, doi :10.1007/978-94-024-0921-5_6, ISBN 978-94-024-0919-2, PMID  27734411
  5. ^ Кашани А., Шварц Д. (май 2019 г.). «Расширяющаяся роль антител к ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в лечении воспалительных заболеваний кишечника». Гастроэнтерология и гепатология . 15 (5): 255–265. PMC 6589846. PMID  31360139 . 
  6. ^ Presky DH, Yang H, Minetti LJ, Chua AO, Nabavi N, Wu CY и др. (ноябрь 1996 г.). «Функциональный комплекс рецептора интерлейкина 12 состоит из двух субъединиц рецептора цитокина бета-типа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 14002–7. Bibcode : 1996PNAS ...9314002P. doi : 10.1073/pnas.93.24.14002 . PMC 19484. PMID  8943050. 
  7. ^ Wang KS, Frank DA, Ritz J (май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает реакцию естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 посредством повышения регуляции рецептора интерлейкина-12 и STAT4». Blood . 95 (10): 3183–90. doi :10.1182/blood.V95.10.3183. PMID  10807786. Архивировано из оригинала 2013-04-15.
  8. ^ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Regoli M, Nicoletti C (сентябрь 2007 г.). «Производство IL-12 дендритными клетками пейеровых бляшек имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (3): 659–65. doi : 10.1016/j.jaci.2007.04.044 . PMID  17599398.
  9. ^ "Обнаружена молекула пищевой аллергии". BBC News . 1 июля 2007 г.
  10. ^ Дорман SE, Холланд SM (декабрь 2000 г.). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и заболевания человека». Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (4): 321–33. doi :10.1016/s1359-6101(00)00010-1. PMID  10959079.
  11. ^ Newport MJ, Holland SM, Levin M, Casanova JL (2007). "Наследственные нарушения оси интерлейкин-12/23-интерферон гамма". В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Первичные иммунодефицитные заболевания: молекулярный и генетический подход . Нью-Йорк: Oxford University Press. стр. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.
  12. ^ ab Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, et al. (Май 1998). «Нарушение иммунитета к микобактериям при дефиците рецептора интерлейкина-12 у человека». Science . 280 (5368): 1432–5. Bibcode :1998Sci...280.1432A. doi :10.1126/science.280.5368.1432. PMID  9603732.
  13. ^ ван де Веердонк ФЛ, Плантинга Т.С., Хойшен А., Смикенс С.П., Йостен Л.А., Гилиссен С. и др. (июль 2011 г.). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (1): 54–61. дои : 10.1056/NEJMoa1100102 . ПМИД  21714643.

Дальнейшее чтение