Интравитреальное введение — это способ введения лекарственного средства или другого вещества, при котором вещество доставляется в стекловидное тело глаза. «Интравитреальное» буквально означает «внутрь глаза». Интравитреальные инъекции были впервые введены в 1911 году, когда Ом сделал инъекцию воздуха в стекловидное тело для восстановления отслоившейся сетчатки. В середине 1940-х годов интравитреальные инъекции стали стандартным способом введения лекарств для лечения эндофтальмита и цитомегаловирусного ретинита. [1]
Интравитреальные инъекции были предложены более века назад, однако их количество оставалось относительно низким до середины 2000-х годов. До 2001 года интравитреальные инъекции в основном использовались для лечения эндофтальмита. Количество интравитреальных инъекций оставалось довольно постоянным, около 4500 инъекций в год в США. [2] Количество инъекций утроилось до 15 000 в 2002 году, когда инъекции триамцинолона впервые были использованы для лечения диабетического макулярного отека. [2] [3] Это использование продолжало способствовать росту до 83 000 инъекций в 2004 году. [2] В 2005 году интравитреальные инъекции бевацизумаба и ранибизумаба для лечения влажной ВМД привели к росту количества инъекций до 252 000. [2] В 2008 году было выполнено более 1 миллиона интравитреальных инъекций. Это число удвоилось до 2 миллионов всего 3 года спустя, в 2011 году, когда для лечения влажной ВМД стала доступна еще одна анти-VEGF интравитреальная инъекция — афлиберцепт. [2] Интравитреальные инъекции достигли исторического максимума в 2016 году, составив более 5,9 миллионов инъекций в США. [1]
Наиболее распространенной причиной использования интравитреальных инъекций является введение анти-VEGF-терапии для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и диабетической ретинопатии . Оба эти состояния вызывают повреждение сетчатки, что приводит к потере зрения. Существует три широко используемых анти-VEGF-препарата для лечения этих состояний: ранибизумаб (Lucentis®; Genentech), бевацизумаб (Avastin®; Genentech) и афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals). Бевацизумаб не был одобрен FDA для лечения влажной ВМД, однако в США он является первой линией анти-VEGF-терапии для более чем половины офтальмологов из-за его эффективности и значительно более низкой стоимости. [4] Эти три препарата связываются с молекулами VEGF , не давая им связываться с рецепторами VEGF на поверхности эндотелиальных клеток, тем самым останавливая аномальный ангиогенез, который вызывает влажную ВМД. Все три метода лечения значительно улучшили результаты для пациентов, у которых до их изобретения были ограниченные возможности лечения, но которые приходилось вводить посредством интравитреальной инъекции.
Стероиды могут вводиться посредством интравитреальной инъекции для лечения диабетического и васкулоокклюзионного макулярного отека , экссудативной макулярной дегенерации, псевдофакического кистозного макулярного отека и заднего увеита . Обычные стероиды, используемые для лечения этих состояний, включают дексаметазон и триамцинолона ацетонид (Triescence, Alcon Laboratories, Inc.). Стероидные имплантаты, такие как имплантат дексаметазона (Ozurdex, Allergan, Inc.), используются для долгосрочного лечения макулярного отека. Оба эти стероида работают, модулируя воспалительные цитокины. [5]
Эндофтальмит , или бактериальная инфекция в глазу, вызывающая воспаление склеры, является одним из самых тяжелых осложнений, вызванных интравитреальными инъекциями. Сообщается, что частота эндофтальмита после интравитреальной инъекции на одного пациента составляет от 0,019 до 1,6%. [6] Эндофтальмит также может привести к белым или желтым выделениям внутри века и белой мутной роговице. Между радужной оболочкой и роговицей может образоваться слой белых кровяных клеток, называемый гипопионом . Эндофтальмит считается неотложной офтальмологической ситуацией и во многих случаях требует немедленного лечения. Его лечат инъекциями антибиотиков и противогрибковых препаратов по мере необходимости. В тяжелых случаях может потребоваться витрэктомия , или удаление стекловидного тела, для хирургического удаления инфекционных остатков. [7]
Другим осложнением интравитреального введения лекарств является воспаление. Внутриглазное воспаление является одной из основных причин временной боли и потери зрения после интравитреальной инъекции. Сильное воспаление может привести к постоянному повреждению глаза. Риск воспаления варьируется в зависимости от конкретного вводимого препарата. В одном клиническом исследовании ранибизумаба для лечения возрастной макулярной дегенерации, вводимого интравитреально, сообщалось о частоте внутриглазного воспаления от 1,4% до 2,9%. Бевацизумаб, другой препарат для той же цели, привел к частоте от 0,09% до 0,4%. [6]
Регматогенное отслоение сетчатки, при котором сетчатка разрывается, позволяя стекловидной жидкости просачиваться в субретинальное пространство, возникающее в результате интравитреальной инъекции, встречается редко, максимум у 0,67% людей. [6] Эта жидкость может привести к отслоению сенсорных тканей от сетчатки, тем самым теряя источник питания и медленно убивая клетки. [8]
Субконъюнктивальное кровоизлияние является наиболее распространенным типом кровоизлияния после интравитреальной инъекции, его частота составляет около 10% инъекций. Люди, принимающие аспирин, могут быть подвержены более высокому риску кровоизлияния после интравитреальной инъекции. Хориоидальное кровоизлияние и субретинальное кровоизлияние встречаются реже, чем субконъюнктивальное кровоизлияние, но оба, как сообщается, происходят после интравитреальной инъекции. [6]
По крайней мере одно исследование отметило, что до 8,6% интравитреальных инъекций могут быть введены в неправильный глаз. Факторы, выявленные Мимуни и соавторами в 2020 году, которые могут привести к тому, что человек определит неправильный глаз для самостоятельного введения, включают в себя продолжительность времени с момента последней инъекции и предыдущие инъекции в оба глаза. [9]
Лечение, проводимое посредством интравитреальной инъекции, не является излечением, поэтому для контроля состояния необходимы повторные инъекции. Например, анти-VEGF-терапия должна вводиться ежемесячно или дважды в месяц до конца жизни для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации. Растущее количество доказательств показывает, что повторные интравитреальные инъекции имеют свои собственные повышенные риски и осложнения.
Ожидается трехкратное повышение внутриглазного давления после интравитреальной инъекции, которое обычно длится всего несколько минут. [10] Исследования показали повышенный риск устойчивого повышенного внутриглазного давления из-за повторных интравитреальных инъекций. [6] Повышенное внутриглазное давление приводит к повреждению тканей, именно так глаукома повреждает глаз. Было выдвинуто много теорий относительно того, почему это происходит, однако многие из них сосредоточены на эффекте повторной травмы глаза. Риск повышенного внутриглазного давления настолько велик, что врачам рекомендуется контролировать внутриглазное давление до и после интравитреальной инъекции. [11] Исследователи из Mount Sinai разработали метод измерения повреждения сетчатки от долгосрочной интравитреальной инъекции с использованием оптимальной когерентной томографической ангиографии (OCTA). OCTA фиксирует движение эритроцитов в кровеносных сосудах неинвазивным способом, что позволяет исследователям измерять кровоток в макуле и зрительном нерве. На основе этих данных они смогли показать области кумулятивного повреждения.
В 2004 году с ростом интравитреальных инъекций группа экспертов разработала первые общие рекомендации по проведению интравитреальных инъекций. До обновления в 2014 году это были согласованные рекомендации в США. В 2014 году группа из 16 медицинских работников, имеющих опыт в различных аспектах инъекций, рассмотрела и пересмотрела первоначальные рекомендации. Вместе они выделили области общего согласия, области, где не было четкого консенсуса, и рекомендовали последовательность шагов для интравитреальных инъекций. [11]
Использование векорасширителя больше не является обязательным. Теперь векорасширитель, ручная ретракция века или подобный маневр могут быть использованы для того, чтобы убрать веки с пути во время процедуры.
Сильный консенсус 2004 года о том, что зрачок следует регулярно расширять для осмотра заднего сегмента глаза после инъекции, был исключен. Некоторые из участников 2014 года не расширяли зрачок для обычных инъекций, в то время как другие посчитали этот осмотр крайне важным. Поскольку консенсус не был достигнут, эта рекомендация была исключена из руководства 2014 года.
В 2004 году комитет не пришел к консенсусу по поводу рутинного использования антибиотиков до, во время или после инъекции. С тех пор появились доказательства, свидетельствующие о том, что антибиотики во время инъекции не снижают существенно риск постинъекционной инфекции, а периодическое многодневное применение местных офтальмологических антибиотиков способствует колонизации бактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. [12] [13] [14] [15] [16] [17] По этим причинам в 2014 году комитет решил не рекомендовать рутинное применение антибиотиков.
Новые рекомендации включают мытье рук и использование перчаток в соответствии с современной медицинской практикой универсальных мер предосторожности. Хотя использование перчаток было согласовано комитетом, некоторые члены комиссии ссылались на исследования, не показывающие влияния использования перчаток на частоту эндофтальмита. [12] [15]
В 2004 году тема капельного заражения не рассматривалась. С тех пор появились новые доказательства того, что виды стрептококков вызывают непропорционально большое количество случаев эндофтальмита после интравитреальной инъекции по сравнению с другими формами глазной хирургии. [18] [19] Вероятно, это связано с аэрозольным капельным заражением изо рта врачей или пациентов. [20] Руководящие принципы 2014 года были обновлены с учетом этих результатов, и теперь и врачам, и пациентам рекомендуется носить маски во время процедуры.
Новые рекомендации рекомендуют контролировать внутриглазное давление как до, так и после инъекции. Эта рекомендация основана на новых доказательствах, показывающих, что рутинное интравитреальное введение анти-VEGF-терапии может повышать внутриглазное давление в течение длительного периода времени. [21]
В рекомендациях 2014 года рассматривались двусторонние инъекции, сделанные в один визит. Комитет рекомендовал рассматривать каждый глаз как отдельную процедуру и использовать разные партии или партии лекарств, когда это возможно. Группа не смогла поддержать использование стерильных простыней во время процедуры, поскольку ретроспективные исследования не показали увеличения частоты эндофтальмита при инъекциях, сделанных без простыней. [22]
Интравитреальные инъекции значительно улучшили результаты для пациентов с заболеваниями сетчатки, однако риск и бремя для пациента, связанные с повторными инъекциями, побудили исследователей искать менее инвазивные методы применения. За последние 50 лет особое внимание уделялось поиску методов местного применения. [23] Это исследование привлекло больше внимания благодаря увеличению количества интравитреальных инъекций и растущему количеству доказательств, связывающих повторные инъекции с нежелательными явлениями.