При разработке лекарств доклиническая разработка (также называемая доклиническими исследованиями или доклиническими исследованиями ) — это этап исследований, который начинается до клинических испытаний (испытаний на людях) и в ходе которого собираются важные данные о осуществимости, итеративных испытаниях и безопасности лекарств, обычно на лабораторных животных.
Основными целями доклинических исследований являются определение стартовой безопасной дозы для первого исследования на людях и оценка потенциальной токсичности продукта, которая обычно включает новые медицинские устройства , отпускаемые по рецепту лекарства и диагностические средства .
Компании используют стилизованную статистику, чтобы проиллюстрировать риски в доклинических исследованиях, например, в среднем только одно из каждых 5000 соединений, дошедших до стадии доклинической разработки, становится одобренным препаратом . [1] [2]
Каждый класс продуктов может подвергаться различным видам доклинических исследований. Например, лекарства могут подвергаться фармакодинамике (что лекарство делает с организмом) (PD), фармакокинетике (что организм делает с лекарством) (PK), ADME и токсикологическим испытаниям . Эти данные позволяют исследователям аллометрически оценить безопасную стартовую дозу препарата для клинических испытаний на людях. Медицинские устройства, к которым не прикреплено лекарственное средство, не будут подвергаться этим дополнительным тестам и могут быть направлены непосредственно на тестирование надлежащей лабораторной практики (GLP) на предмет безопасности устройства и его компонентов. Некоторые медицинские устройства также проходят тестирование на биосовместимость, которое помогает показать, является ли компонент устройства или все компоненты устойчивыми в живой модели. Большинство доклинических исследований должны соответствовать GLP, указанным в рекомендациях ICH , чтобы их можно было представить в регулирующие органы, такие как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
Обычно проводятся тесты как in vitro , так и in vivo . Исследования токсичности лекарств включают в себя определение того, на какие органы воздействует этот препарат, а также наличие каких-либо долгосрочных канцерогенных или токсических эффектов, вызывающих заболевание.
Информация, собранная в результате этих исследований, имеет жизненно важное значение для начала безопасных испытаний на людях. Обычно в исследованиях по разработке лекарств на животных участвуют два вида животных. Наиболее часто используемые модели — мышиные и собачьи , хотя также используются приматы и свиньи .
Выбор видов основан на том, какой из них даст наилучшую корреляцию с испытаниями на людях. Различия в кишечнике , активности ферментов , системе кровообращения или другие факторы делают определенные модели более подходящими в зависимости от лекарственной формы , места активности или вредных метаболитов . Например, собаки не могут быть хорошей моделью для твердых пероральных лекарственных форм, поскольку характерный кишечник плотоядных животных развит недостаточно по сравнению с кишечником всеядных животных, а скорость опорожнения желудка увеличена. Кроме того, грызуны не могут служить моделью для антибиотиков, поскольку возникающие в результате изменения их кишечной флоры вызывают серьезные побочные эффекты . В зависимости от функциональных групп препарата он может метаболизироваться одинаковым или различным образом у разных видов, что влияет как на эффективность, так и на токсикологию.
Исследования медицинского оборудования также используют эту основную предпосылку. Большинство исследований проводится на более крупных видах, таких как собаки, свиньи и овцы, что позволяет проводить испытания на модели того же размера, что и человек. Кроме того, некоторые виды используются из-за сходства в физиологии конкретных органов или систем органов (свиньи для дерматологических исследований и исследований коронарных стентов; козы для исследований имплантатов молочной железы; собаки для исследований желудка и рака и т. д.).
Важно отметить, что нормативные рекомендации FDA , EMA и других аналогичных международных и региональных органов обычно требуют проведения испытаний на безопасность как минимум на двух видах млекопитающих, включая один вид, не являющийся грызунами, прежде чем получить разрешение на испытания на людях. [3]
Тестирование на животных в научно-исследовательской фармацевтической промышленности в последние годы сократилось как по этическим, так и по экономическим соображениям. Тем не менее, большинство исследований по-прежнему будут включать тестирование на животных на предмет сходства анатомии и физиологии, которое необходимо для разработки разнообразных продуктов.
На основе доклинических испытаний устанавливаются уровни ненаблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) для лекарственных средств, которые используются для определения начальных уровней дозировок клинических исследований фазы 1 на основе массового АФИ на массового пациента. Обычно коэффициент неопределенности 1/100 или «запас прочности» включается для учета межвидовых (1/10) и межиндивидуальных (1/10) различий.
В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые фармацевтические компании обнаруживают и проводят доклинические испытания, становится одобренным препаратом. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...