stringtranslate.com

Кадгерин

Основные взаимодействия структурных белков в адгезионном соединении на основе кадгерина. Актиновые нити связаны с α-актинином и с мембраной через винкулин. Головной домен винкулина связан с E-кадгерином через α-, β- и γ-катенины. Хвостовой домен винкулина связывается с липидами мембраны и с актиновыми нитями.

Кадгерины (названные так за «кальций-зависимую адгезию») — это молекулы клеточной адгезии, играющие важную роль в формировании адгезионных соединений , которые позволяют клеткам прилипать друг к другу. [1] Кадгерины — это класс трансмембранных белков типа 1 , и их функционирование зависит от ионов кальция (Ca 2+ ) , отсюда и их название. Межклеточная адгезия опосредуется внеклеточными доменами кадгерина, тогда как внутриклеточный цитоплазматический хвост ассоциируется с многочисленными адаптерами и сигнальными белками, которые в совокупности называются адгезисомой кадгерина .

Фон

Семейство кадгеринов необходимо для поддержания межклеточного контакта и регулирования цитоскелетных комплексов. Суперсемейство кадгеринов включает кадгерины, протокадгерины , десмоглеины , десмоколлины и другие. [2] [3] По своей структуре они разделяют кадгериновые повторы , которые являются внеклеточными доменами связывания Ca 2+ . Существует несколько классов молекул кадгеринов, каждый из которых обозначается префиксом для тканей, с которыми он ассоциируется. Классические кадгерины поддерживают тонус тканей, образуя гомодимер в цис-положении, в то время как десмосомальные кадгерины являются гетеродимерными. [4] Внутриклеточная часть классических кадгеринов взаимодействует с комплексом белков, который обеспечивает связь с актиновым цитоскелетом. Хотя классические кадгерины играют роль в формировании клеточного слоя и формировании структуры, десмосомальные кадгерины сосредоточены на сопротивлении повреждению клеток. Десмосомальные кадгерины поддерживают функцию десмосом, то есть отменяют механическое напряжение тканей. Подобно классическим кадгеринам, десмосомальные кадгерины имеют один трансмембранный домен, пять повторов EC и внутриклеточный домен. Существует два типа десмосомальных кадгеринов: десмоглеины и десмоколлины. Они содержат внутриклеточный якорь и кадгериноподобную последовательность (ICS). Адаптерными белками, которые ассоциируются с десмосомальными кадгеринами, являются плакоглобины (родственные -катенину), плакофилины (подсемейство катенина p120) и десмоплакины. Основная функция десмоплакинов заключается в связывании с промежуточным филаментом путем взаимодействия с плакоглобином, который прикрепляется к ICS десмоглеинов, десмоколлинов и плакофилинов. [4] Атипичные кадгерины, такие как CELSR1 , сохраняют внеклеточные повторы и связывающую активность других кадгеринов, но в остальном могут значительно отличаться по структуре и, как правило, участвуют в передаче сигналов развития, а не в адгезии. [5]

Клетки, содержащие определенный подтип кадгерина, имеют тенденцию группироваться вместе, исключая другие типы, как в клеточной культуре, так и во время развития . [6] Например, клетки, содержащие N-кадгерин, имеют тенденцию группироваться с другими клетками, экспрессирующими N-кадгерин. Однако скорость смешивания в экспериментах с клеточной культурой может влиять на степень гомотипической специфичности. [7] Кроме того, несколько групп наблюдали гетеротипическую связывающую аффинность (т. е. связывание разных типов кадгерина вместе) в различных анализах. [8] [9] Одна из современных моделей предполагает, что клетки различают подтипы кадгерина на основе кинетической специфичности, а не термодинамической специфичности, поскольку разные типы гомотипических связей кадгерина имеют разную продолжительность жизни. [10]

Структура

Доменная организация различных типов кадгеринов

Кадгерины синтезируются как полипептиды и подвергаются множеству посттрансляционных модификаций, чтобы стать белками, которые опосредуют межклеточную адгезию и распознавание. [11] Эти полипептиды имеют длину приблизительно 720–750 аминокислот. Каждый кадгерин имеет небольшой С-концевой цитоплазматический компонент, трансмембранный компонент, а остальная часть белка находится вне клетки (вне клетки). Трансмембранный компонент состоит из одноцепочечных гликопротеиновых повторов. [12]  Поскольку кадгерины зависят от Ca 2+ , у них есть пять тандемных внеклеточных доменных повторов, которые действуют как сайт связывания для ионов Ca 2+ . [13]   Их внеклеточный домен взаимодействует с двумя отдельными  трансдимерными  конформациями: димерами с обменом цепей (S-димеры) и X-димеры. [13] На сегодняшний день у людей идентифицировано и секвенировано более 100 типов кадгеринов. [14]

Функциональность кадгеринов основана на образовании двух идентичных субъединиц, известных как гомодимеры. [12] Гомодимерные кадгерины создают межклеточную адгезию с кадгеринами, присутствующими в мембранах других клеток, посредством изменения конформации с цис -димеров на транс -димеры. [12] После того, как межклеточная адгезия между кадгеринами, присутствующими в клеточных мембранах двух разных клеток, сформирована, могут быть созданы адгезионные соединения, когда белковые комплексы, обычно состоящие из α-, β- и γ-катенинов , связываются с цитоплазматической частью кадгерина. [12] Регуляторные белки включают p-120 катенин, -катенин,   -катенин и винкулин . Связывание p-120 катенина и -катенина с гомодимером увеличивает стабильность классического кадгерина. -катенин задействован комплексом p120-катенин, где винкулин привлекается для участия в косвенной ассоциации с актиновым цитоскелетом. [4] Однако комплекс кадгерин-катенин может также связываться напрямую с актином без помощи винкулина. Более того, прочность адгезии кадгерина может увеличиваться за счет дефосфорилирования p120 катенина и связывания -катенина и винкулина.

Функция

Разработка

Кадгерины ведут себя как рецепторы и лиганды для других молекул. Во время развития их поведение помогает правильно позиционировать клетки: они отвечают за разделение различных слоев тканей и за клеточную миграцию. [15] На самых ранних стадиях развития наиболее сильно экспрессируются E-кадгерины (эпителиальный кадгерин). Многие кадгерины предназначены для определенных функций в клетке, и они дифференциально экспрессируются в развивающемся эмбрионе. Например, во время нейруляции , когда у эмбриона формируется нервная пластинка , ткани, находящиеся вблизи краниальных нервных складок, имеют сниженную экспрессию N-кадгерина. [16] Наоборот, экспрессия N-кадгеринов остается неизменной в других областях нервной трубки, которая расположена на передне-задней оси позвоночного. [16] N-кадгерины имеют различные функции, которые поддерживают структуру клетки, межклеточную адгезию, внутренние адгезии. Они в значительной степени участвуют в поддержании способности структурированного сердца за счет перекачивания и выброса крови. Благодаря вкладу N-кадгеринов, прочно сцепленных между кардиомиоцитами , сердце может преодолеть перелом, деформацию и усталость, которые могут возникнуть в результате кровяного давления. [17] N-кадгерин принимает участие в развитии сердца во время эмбриогенеза , особенно в сортировке прекардиальной мезодермы. N-кадгерины активно экспрессируются в прекардиальной мезодерме, но не играют роли в сердечной линии. Эмбрион с мутацией N-кадгерина все еще формирует примитивную сердечную трубку; однако мыши с дефицитом N-кадгерина будут испытывать трудности в поддержании развития кардиомиоцитов. [17] Миоциты этих мышей в конечном итоге будут иметь диссоциированные миоциты, окружающие слой эндокардиальных клеток, когда они не смогут сохранить адгезию клеток из-за того, что сердце начнет качать кровь. В результате сердечный отток будет заблокирован, вызывая отек сердца. Экспрессия различных типов кадгеринов в клетках варьируется в зависимости от конкретной дифференциации и спецификации организма во время развития. Кадгерины играют жизненно важную роль в миграции клеток через эпителиально-мезенхимальный переход , который требует кадгеринов для формирования адгезивных соединений с соседними клетками. В клетках нервного гребня, которые являются транзитными клетками, возникающими в развивающемся организме во время гаструляции и функционирующими в формировании плана тела позвоночных, кадгерины необходимы для миграции клеток с образованием тканей или органов. [16]Кроме того, было показано, что кадгерины, которые отвечают за событие эпителиально-мезенхимального перехода на раннем этапе развития, играют решающую роль в перепрограммировании определенных взрослых клеток в плюрипотентное состояние, образуя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC). [1]

После развития кадгерины играют роль в поддержании структуры клеток и тканей, а также в клеточном движении. [14] Регулирование экспрессии кадгеринов может происходить посредством метилирования промотора среди других эпигенетических механизмов. [18]

Метастазы опухоли

Комплекс E-кадгерин–катенин играет ключевую роль в клеточной адгезии; потеря этой функции связана с повышенной инвазивностью и метастазированием опухолей. [19] Подавление экспрессии E-кадгерина рассматривается как одно из основных молекулярных событий, ответственных за дисфункцию межклеточной адгезии, что может привести к локальной инвазии и в конечном итоге развитию опухоли. Поскольку E-кадгерины играют важную роль в подавлении опухолей, их также называют «супрессорами инвазии». [20]

Кроме того, повышенная экспрессия кадгеринов типа 5, 6 и 17 по отдельности или в сочетании может привести к метастазам рака, и текущие исследования направлены на блокирование их способности функционировать в качестве лигандов для интегральных мембранных белков. [21]

Связь с раком

Было обнаружено, что кадгерины и другие дополнительные факторы коррелируют с образованием и ростом некоторых видов рака и тем, как опухоль продолжает расти. E-кадгерины, известные как эпителиальные кадгерины, находятся на поверхности одной клетки и могут связываться с кадгеринами того же типа на другой, образуя мосты. [22] Потеря молекул клеточной адгезии, E-кадгеринов, является причинно связанной с образованием эпителиальных типов рака, таких как карциномы. Изменения в экспрессии любых типов кадгеринов могут не только контролировать адгезию опухолевых клеток, но и влиять на передачу сигнала, что приводит к неконтролируемому росту раковых клеток. [23]

При раке эпителиальных клеток нарушенная адгезия клеток друг к другу может привести к развитию вторичных злокачественных новообразований; они удалены от первичного очага рака и могут быть результатом аномалий в экспрессии E-кадгеринов или связанных с ним катенинов . Такие CAM , как гликопротеины кадгерина, которые обычно выполняют функцию клея и удерживают клетки вместе, выступают в качестве важных медиаторов межклеточных взаимодействий. E-кадгерины на поверхности всех эпителиальных клеток связаны с актиновым цитоскелетом посредством взаимодействия с катенинами в цитоплазме. Таким образом, закрепленные на цитоскелете, E-кадгерины на поверхности одной клетки могут связываться с таковыми на другой, образуя мосты. При раке эпителиальных клеток нарушенная межклеточная адгезия, которая может привести к метастазам, может быть результатом аномалий в экспрессии E-кадгерина или связанных с ним катенинов . [22]

Корреляция с эндометрием и эмбриогенезом

Это семейство гликопротеинов отвечает за кальций-зависимый механизм внутриклеточной адгезии. E-кадгерины играют решающую роль в эмбриогенезе во время нескольких процессов, включая гаструляцию, нейруляцию и органогенез. Более того, подавление E-кадгеринов ухудшает внутриклеточную адгезию. Уровни этих молекул увеличиваются во время лютеиновой фазы, а их экспрессия регулируется прогестероном с эндометриальным кальцитонином. [24]

Типы

Говорят, что у позвоночных обнаружено более 100 различных типов кадгеринов, которые можно разделить на четыре группы: классические, десмосомальные, протокадгерины и нетрадиционные. [26] [27] Такое большое разнообразие достигается за счет сочетания нескольких генов, кодирующих кадгерины, с альтернативными механизмами сплайсинга РНК. Беспозвоночные содержат менее 20 типов кадгеринов. [27]

Классическая

Различные представители семейства кадгеринов встречаются в разных местах.

Десмосомный

Протокадгерины

Протокадгерины являются крупнейшей подгруппой млекопитающих суперсемейства кадгеринов — гомофильных белков клеточной адгезии.

Нетрадиционный/негрупповой

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Alimperti S, Andreadis ST (май 2015 г.). «CDH2 и CDH11 действуют как регуляторы решений о судьбе стволовых клеток». Stem Cell Research . 14 (3): 270–82. doi :10.1016/j.scr.2015.02.002. PMC  4439315. PMID  25771201 .
  2. ^ Hulpiau P, van Roy F (февраль 2009). «Молекулярная эволюция суперсемейства кадгеринов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (2): 349–69. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.027. PMID  18848899.
  3. ^ Angst BD, Marcozzi C, Magee AI (февраль 2001 г.). «Суперсемейство кадгеринов: разнообразие форм и функций». Journal of Cell Science . 114 (Pt 4): 629–41. doi :10.1242/jcs.114.4.629. PMID  11171368.
  4. ^ abc Priest AV, Koirala R, Sivasankar S (декабрь 2019 г.). «Исследования отдельных молекул классической и десмосомальной адгезии кадгерина». Current Opinion in Biomedical Engineering . 12 : 43–50. doi : 10.1016/j.cobme.2019.08.006. PMC 6859941. PMID 31742239  . 
  5. ^ Butler MT, Wallingford JB (июнь 2017 г.). «Планарная клеточная полярность в развитии и болезнях». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 18 (6): 375–388. doi : 10.1038/nrm.2017.11. PMC 5826606. PMID  28293032. 
  6. ^ Bello SM, Millo H, Rajebhosale M, Price SR (январь 2012 г.). «Катенин-зависимая функция кадгерина управляет разделением спинальных двигательных нейронов». The Journal of Neuroscience . 32 (2): 490–505. doi :10.1523/jneurosci.4382-11.2012. PMC 3292792 . PMID  22238085. 
  7. ^ Duguay D, Foty RA, Steinberg MS (январь 2003 г.). «Кадгерин-опосредованная клеточная адгезия и сегрегация тканей: качественные и количественные детерминанты». Developmental Biology . 253 (2): 309–23. doi : 10.1016/S0012-1606(02)00016-7 . PMID  12645933.
  8. ^ Niessen CM, Gumbiner BM (январь 2002 г.). «Сортировка клеток, опосредованная кадгерином, не определяется специфичностью связывания или адгезии». Журнал клеточной биологии . 156 (2): 389–399. doi :10.1083/jcb.200108040. PMC 2199232. PMID  11790800 . 
  9. ^ Volk T, Cohen O, Geiger B (сентябрь 1987 г.). «Формирование гетеротипических адгезивных соединений между клетками печени, содержащими L-CAM, и клетками хрусталика, содержащими A-CAM». Cell . 50 (6): 987–94. doi :10.1016/0092-8674(87)90525-3. PMID  3621349. S2CID  21428349.
  10. ^ Bayas MV, Leung A, Evans E, Leckband D (февраль 2006 г.). «Измерения продолжительности жизни выявляют кинетические различия между гомофильными связями кадгерина». Biophysical Journal . 90 (4): 1385–95. Bibcode :2006BpJ....90.1385B. doi :10.1529/biophysj.105.069583. PMC 1367289 . PMID  16326909. 
  11. ^ Harris TJ, Tepass U (июль 2010 г.). «Связи адгезии: от молекул к морфогенезу». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 11 (7): 502–14. doi :10.1038/nrm2927. PMID  20571587. S2CID  13638902.
  12. ^ abcd Marie PJ, Haÿ E, Modrowski D, Revollo L, Mbalaviele G, Civitelli R (январь 2014 г.). «Кадгерин-опосредованная межклеточная адгезия и сигнализация в скелете». Calcified Tissue International . 94 (1): 46–54. doi :10.1007/s00223-013-9733-7. PMC 4272239 . PMID  23657489. 
  13. ^ ab Priest AV, Shafraz O, Sivasankar S (сентябрь 2017 г.). «Биофизическая основа межклеточной адгезии, опосредованной кадгерином». Experimental Cell Research . 358 (1): 10–13. doi : 10.1016/j.yexcr.2017.03.015 . PMID  28300566.
  14. ^ ab Tepass U, Truong K, Godt D, Ikura M, Peifer M (ноябрь 2000 г.). «Кадгерины в эмбриональном и нейронном морфогенезе». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 1 (2): 91–100. doi :10.1038/35040042. PMID  11253370. S2CID  1632053.
  15. ^ Gumbiner BM (август 2005 г.). «Регулирование адгезии, опосредованной кадгерином, в морфогенезе». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 6 (8): 622–34. doi :10.1038/nrm1699. PMID  16025097. S2CID  25094246.
  16. ^ abc Taneyhill LA, Schiffmacher AT (июнь 2017 г.). «Должен ли я остаться или уйти? Функция кадгерина и регуляция в нервном гребне». Genesis . 55 (6): e23028. doi :10.1002/dvg.23028. PMC 5468476 . PMID  28253541. 
  17. ^ ab Roy F (2013). Молекулярная биология кадгеринов . Elsevier. стр. 264–274. ISBN 978-0-12-394311-8.
  18. ^ Reinhold WC, Reimers MA, Maunakea AK, Kim S, Lababidi S, Scherf U и др. (февраль 2007 г.). «Подробные профили метилирования ДНК промотора E-кадгерина в раковых клетках NCI-60». Molecular Cancer Therapeutics . 6 (2): 391–403. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0609 . PMID  17272646.
  19. ^ Beavon IR (август 2000 г.). «Комплекс E-кадгерин-катенин в метастазах опухолей: структура, функция и регуляция». European Journal of Cancer . 36 (13 Spec No): 1607–20. doi :10.1016/S0959-8049(00)00158-1. PMID  10959047.
  20. ^ Нивес Печина-Шлаус (2003). "Ген-супрессор опухолей E-кадгерин и его роль в нормальных и злокачественных клетках". Cancer Cell Int . 3 (17): 17. doi : 10.1186 /1475-2867-3-17 . PMC 270068. PMID  14613514. 
  21. ^ Casal JI, Bartolomé RA (2019-07-09). "За пределами N-кадгерина, значимость кадгеринов 5, 6 и 17 в прогрессировании рака и метастазах". Международный журнал молекулярных наук . 20 (13): 3373. doi : 10.3390/ijms20133373 . ISSN  1422-0067.
  22. ^ ab Morales CP, Souza RF, Spechler SJ (ноябрь 2002 г.). «Признаки прогрессирования рака в пищеводе Барретта». Lancet . 360 (9345): 1587–9. doi :10.1016/S0140-6736(02)11569-8. PMID  12443613. S2CID  22401564.
  23. ^ Кавалларо У., Шаффхаузер Б., Кристофори Г. (февраль 2002 г.). «Кадгерины и прогрессирование опухоли: все ли дело в переключателе?». Cancer Letters . 176 (2): 123–8. doi :10.1016/S0304-3835(01)00759-5. PMID  11804738.
  24. ^ Григорян И.Ю., Линькова Н.С., Полякова ВО., Пальцева Е.М., Козлов КЛ. (январь 2016). «Сигнальные молекулы эндометрия: геронтологические и общепатологические аспекты». Успехи геронтологии . 6 (1): 36–43. doi :10.1134/S2079057016010045. S2CID  87472683.
  25. ^ Harrison OJ, Jin X, Hong S, Bahna F, Ahlsen G, Brasch J, et al. (Февраль 2011). «Внеклеточная архитектура адгезионных соединений, выявленная кристаллическими структурами кадгеринов типа I». Structure . 19 (2): 244–56. doi :10.1016/j.str.2010.11.016. PMC 3070544 . PMID  21300292. 
  26. ^ Офферманс С., Розенталь В. (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии. Springer. С. 306–. ISBN 978-3-540-38916-3. Получено 14 декабря 2010 г.
  27. ^ ab Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, et al. (2013). Молекулярная клеточная биология (седьмое изд.). Нью-Йорк: Worth Publ. стр. 934. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  28. ^ Корсо Дж., Фигейредо Дж., Де Анжелис С.П., Корсо Ф., Жирарди А., Перейра Дж. и др. (июнь 2020 г.). «Дерегуляция электронного кадгерина при раке молочной железы». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 24 (11): 5930–5936. дои : 10.1111/jcmm.15140. ПМЦ 7294130 . ПМИД  32301282. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки