Рецепторы каината , или рецепторы каиновой кислоты ( KAR ), являются ионотропными рецепторами , которые реагируют на нейротрансмиттер глутамат . Впервые они были идентифицированы как отдельный тип рецепторов благодаря их селективной активации агонистом каинатом , препаратом, впервые выделенным из водорослей Digenea simplex. Их традиционно классифицировали как рецепторы не- NMDA -типа, наряду с рецептором AMPA . KAR менее изучены, чем рецепторы AMPA и NMDA , другие ионотропные рецепторы глутамата . Постсинаптические каинатные рецепторы участвуют в возбуждающей нейротрансмиссии . Пресинаптические каинатные рецепторы участвуют в ингибиторной нейротрансмиссии , модулируя высвобождение ингибиторного нейротрансмиттера ГАМК через пресинаптический механизм.
Существует пять типов субъединиц каинатных рецепторов: GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) и KA2 ( GRIK5 ), которые похожи на субъединицы рецепторов AMPA и NMDA и могут быть организованы по-разному, образуя тетрамер , рецептор из четырех субъединиц. [1] GluR 5-7 может образовывать гомомеры (например, рецептор, состоящий полностью из GluR5) и гетеромеры (например, рецептор, состоящий как из GluR 5 , так и из GluR 6 ), однако KA1 и KA2 могут образовывать функциональные рецепторы только путем объединения с одной из субъединиц GluR 5-7 .
С 2009 года субъединицы каинатных рецепторов были переименованы в соответствии с названием их гена. Таким образом, GluR5-7 теперь GluK1-3, а KA1 и KA2 — GluK4 и GluK5 соответственно. [2]
Каждая субъединица KAR начинается с внеклеточного N-концевого домена из 400 остатков, который играет ключевую роль в сборке, за которым следует первый сегмент щели связывания нейротрансмиттера, называемый S1. Затем этот сегмент проходит через клеточную мембрану , образуя первую из трех областей, охватывающих мембрану, M1. Затем сегмент M2 начинается на цитоплазматической стороне мембраны, вдавливается в клеточную мембрану примерно на полпути, а затем ныряет обратно в цитоплазму. Этот сегмент, называемый «p-петлей», определяет проницаемость рецептора для кальция. M2 превращается в M3, другой трансмембранный сегмент, который выходит на внеклеточную сторону, чтобы завершить сайт связывания нейротрансмиттера (часть, называемую S2). M4 начинается внеклеточно и снова проходит через мембрану в цитоплазму, образуя C-конец белка.
Различия в связывающем кармане лиганда позволяют разрабатывать умеренно селективные к субъединицам агонисты и антагонисты каинатных рецепторов.
Ионный канал, образованный каинатными рецепторами, проницаем для ионов натрия и калия . Проводимость одного канала каналов каинатных рецепторов аналогична проводимости каналов AMPA и составляет около 20 пСм . Однако время нарастания и спада для постсинаптических потенциалов, генерируемых KAR, медленнее, чем для постсинаптических потенциалов AMPA. Их проницаемость для Ca 2+ обычно очень незначительна, но варьируется в зависимости от субъединиц и редактирования РНК на конце петли p. [3]
Многие каинатные рецепторы, по-видимому, существуют как гетеромеры. Субъединицы «высокого сродства» GluK4 и GluK5 могут образовывать функциональные каналы только как гетеромеры с субъединицами «низкого сродства» (GluK1-3).
Рецепторы каината обладают как пресинаптическим, так и постсинаптическим действием. [4] Они имеют несколько более ограниченное распределение в мозге , чем рецепторы AMPA и NMDA , и их функция менее хорошо определена. Судорожная каиновая кислота вызывает судороги, отчасти, путем активации рецепторов каината, содержащих субъединицу GluK2, а также, вероятно, через рецепторы AMPA [5] Активация рецепторов каината, содержащих субъединицу GluK1, также может вызывать судороги, но удаление этой субъединицы не снижает восприимчивость к судорогам к каинату или в других моделях судорог. Удаление GluK1 или GluK2 не изменяет эпилептогенез киндлинга или выражение киндлинговых судорог.
Недавние исследования с помощью фиксации напряжения показали, что каинатные рецепторы играют не только ионотропную (или напрямую изменяющую проводимость мембраны) роль в нейронах. Метаботропный (или косвенный через вторичные белковые пути) эффект был подтвержден с помощью многих вспомогательных белков и постоянного тока через каскады G-белков . [6] Конкретную связь этого пути еще предстоит найти, как и объяснение того, почему поляризация и распределение KARs так сильно различаются между нейронами и областями мозга. [4] Было показано, что белки регулируют работу рецепторов и помогают объяснить роль KAR в созревании нейронных цепей во время развития .
Одной из самых больших связей и ролей, которые, как было показано, имеют каинатные рецепторы, является несколько неврологических заболеваний и состояний. Экспрессия и распределение KAR показали связь с шизофренией , депрессией , аутизмом , болезнью Хантингтона , биполярным расстройством и эпилепсией среди других. Большинство из них происходят через мутации GluK1-5. Причинно-следственная связь неясна и является предметом дальнейшего изучения. [7]
В отличие от рецепторов AMPA, каинатные рецепторы играют лишь незначительную роль в передаче сигналов в синапсах . [8] Каинатные рецепторы играют тонкую роль в синаптической пластичности , влияя на вероятность того, что постсинаптическая клетка сработает в ответ на будущую стимуляцию. [9] [10] Активация каинатных рецепторов в пресинаптической клетке может повлиять на количество высвобождаемых нейротрансмиттеров [3] [10] [11] Этот эффект может возникнуть быстро и длиться долгое время, [11] а эффекты повторной стимуляции KAR могут быть аддитивными с течением времени. [10]