stringtranslate.com

Каиновая кислота

Каиновая кислота , или каинат , — это кислота, которая естественным образом встречается в некоторых морских водорослях . Каиновая кислота — это мощный нейровозбуждающий аминокислотный агонист , который действует путем активации рецепторов глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе. Глутамат вырабатывается в ходе метаболических процессов клетки, и существует четыре основных классификации глутаматных рецепторов : рецепторы NMDA , рецепторы AMPA , рецепторы каината и метаботропные рецепторы глутамата . Каиновая кислота является агонистом рецепторов каината , типа ионотропных рецепторов глутамата . Рецепторы каината, вероятно, контролируют натриевый канал , который производит возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) при связывании глутамата. [1]

Каиновая кислота обычно вводится в лабораторные модели животных для изучения эффектов экспериментальной абляции . Каиновая кислота является прямым агонистом глутаминовых каинатных рецепторов, и большие дозы концентрированных растворов вызывают немедленную гибель нейронов путем чрезмерной стимуляции нейронов до смерти. Такое повреждение и гибель нейронов называют эксайтотоксическим поражением. Таким образом, в больших концентрированных дозах каиновую кислоту можно считать нейротоксином, а в малых дозах разбавленного раствора каиновая кислота будет химически стимулировать нейроны. [2] Фактически, каинат, по-видимому, регулирует серотонинергическую активность в сетчатке позвоночных. [3]

Электрическая стимуляция определенных областей мозга обычно осуществляется путем пропускания электрического тока через провод, который вставляется в мозг, чтобы повредить определенную область мозга. Электрическая стимуляция без разбора разрушает все, что находится в непосредственной близости от кончика электрода, включая нейронные тела и аксоны нейронов, проходящих через него; поэтому трудно приписать эффекты поражения одной области. Химическая стимуляция обычно осуществляется через канюлю, которая вставляется в мозг с помощью стереотаксической хирургии . Химическая стимуляция, хотя и более сложная, чем электрическая стимуляция, имеет явное преимущество в активации клеточных тел, но не близлежащих аксонов, поскольку только клеточные тела и последующие дендриты содержат глутаматные рецепторы. Поэтому химическая стимуляция каиновой кислотой более локализована, чем электрическая стимуляция. Как химические, так и электрические поражения потенциально вызывают дополнительный ущерб мозгу из-за самой природы вставленного электрода или канюли. Поэтому наиболее эффективные исследования абляции проводятся в сравнении с фиктивным поражением, которое дублирует все этапы создания поражения мозга, за исключением того, который фактически вызывает повреждение мозга, то есть инъекции каиновой кислоты или применения электрического шока.

Биосинтез

В 2019 году Чекан и др. смогли использовать биоинформатические инструменты для поиска гомологов гена домоевой кислоты в морской водоросли Digenea simplex . [4] Исследователи идентифицировали кластер, содержащий гены, идентифицированные как гены биосинтеза каиновой кислоты ( kab ). Этот кластер содержит аннотированную N-пренилтрансферазу, α-кетоглутарат (αKG)-зависимую диоксигеназу и несколько ретротранспозируемых элементов. Чтобы подтвердить производство каиновой кислоты через идентифицированный кластер, Чекан и др. экспрессировали гены в Escherichia coli и подтвердили ферментативные функции каждого предложенного гена.

Первый этап пути включает N-пренилтрансферазу, KabA, которая позволяет пренилировать L-глутаминовую кислоту с диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) с образованием промежуточной N- диметилаллил-L-глутаминовой кислоты (прекаиновой кислоты). Затем KabC катализирует стереоконтролируемое образование тризамещенного пирролидинового кольца, превращая прекаиновую кислоту в конечную каиновую кислоту. KabC также смогла произвести другой изомер каиновой кислоты, лактон каиновой кислоты.

Биосинтез каиновой кислоты и лактона каиновой кислоты

Происшествие

Каиновая кислота была первоначально выделена из морских водорослей Digenea simplex и Chondria armata в 1953 году. [5] В Японии их называют «Кайнин-соу» или «Макури» и используют в качестве противоглистного средства .

Фармакологическая активность

Каиновая кислота используется в первичных культурах нейрональных клеток [6] и в препаратах срезов мозга при остром поражении [7] для изучения физиологического эффекта эксайтотоксичности и оценки нейропротекторных свойств потенциальных терапевтических средств.

Каиновая кислота является мощным возбуждающим средством центральной нервной системы , которое используется в исследованиях эпилепсии для вызова судорог у экспериментальных животных [8] при типичной дозе 10–30 мг/кг у мышей. Помимо того, что каиновая кислота вызывает судороги, она является эксайтотоксичной и эпилептогенной. [9] Каиновая кислота вызывает судороги посредством активации каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK2 , а также посредством активации рецепторов AMPA, для которых она служит частичным агонистом. [10] Кроме того, инфузия каиновой кислоты в гиппокамп животных приводит к серьезному повреждению пирамидальных нейронов и последующей судорожной активности. Дефицит поставок, начавшийся в 2000 году, привел к значительному росту стоимости каиновой кислоты. [11]

Приложения

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Карлсон НР (2013). Физиология поведения . Пирсон. стр. 121. ISBN 978-0-205-23939-9.
  2. ^ Карлсон НР (2013). Физиология поведения . Пирсон. стр. 152. ISBN 978-0-205-23939-9.
  3. ^ Пассос АД, Херкулано АМ, Оливейра КР, де Лима СМ, ​​Роча ФА, Фрейтас HR и др. (октябрь 2019 г.). «Регуляция серотонинергической системы каинатом в сетчатке птиц». Клеточная и молекулярная нейробиология . 39 (7): 1039–1049. doi :10.1007/s10571-019-00701-8. PMID  31197744. S2CID  254384979.
  4. ^ Chekan JR, McKinnie SM, Moore ML, Poplawski SG, Michael TP, Moore BS (июнь 2019 г.). «Масштабируемый биосинтез нейрохимического вещества морских водорослей, каиновой кислоты». Angewandte Chemie . 58 (25): 8454–8457. doi :10.1002/anie.201902910. PMC 6574125. PMID  30995339 . 
  5. ^ Moloney MG (апрель 1998). «Возбуждающие аминокислоты». Natural Product Reports . 15 (2): 205–219. doi :10.1039/a815205y. PMID  9586226.
  6. ^ Meade AJ, Meloni BP, Mastaglia FL, Watt PM, Knuckey NW (ноябрь 2010 г.). «Пептиды, ингибирующие AP-1, ослабляют in vitro гибель нейронов коры, вызванную каиновой кислотой». Brain Research . 1360 : 8–16. doi :10.1016/j.brainres.2010.09.007. PMID  20833150. S2CID  42116946.
  7. ^ Craig AJ, Housley GD, Fath T (2014). «Моделирование эксайтотоксического ишемического повреждения мозга нейронов Пуркинье мозжечка с помощью прижизненной и in vitro многофотонной лазерной сканирующей микроскопии». В Bakota L, Brandt R (ред.). Лазерная сканирующая микроскопия и количественный анализ изображений нейронной ткани . Springer. стр. 105–128. ISBN 978-1-4939-0380-1.
  8. ^ Барроу П.А. Исследование изменений возбудимости и торможения зубчатых гранулярных клеток в модели височной эпилепсии с каиновой кислотой . OCLC  53634796.
  9. ^ Ben-Ari Y (2012). «Кайнатные и височные эпилепсии: 3 десятилетия прогресса». В Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет] (4-е изд.). Бетесда (Мэриленд): Национальный центр биотехнологической информации (США). PMID  22787646.
  10. ^ Fritsch B, Reis J, Gasior M, Kaminski RM, Rogawski MA (апрель 2014 г.). «Роль рецепторов каината GluK1 в судорогах, эпилептических разрядах и эпилептогенезе». The Journal of Neuroscience . 34 (17): 5765–5775. doi :10.1523/JNEUROSCI.5307-13.2014. PMC 3996208 . PMID  24760837. 
  11. ^ Tremblay JF (2000). «Нехватка каиновой кислоты затрудняет исследования в области нейронауки». Архив новостей химии и машиностроения . 78. Новости химии и машиностроения: 14–15. doi :10.1021/cen-v078n001.p014 . Получено 22 февраля 2021 г.
  12. ^ Барроу П.А. Исследование изменений возбудимости и торможения зубчатых гранулярных клеток в модели височной эпилепсии с каиновой кислотой . OCLC  53634796.

Внешние ссылки