stringtranslate.com

Калликреин

Калликреины — это подгруппа сериновых протеаз , ферментов , способных расщеплять пептидные связи в белках. У людей плазменный калликреин (кодируемый геном KLKB1 ) не имеет известного паралога , в то время как тканевые калликреин-родственные пептидазы ( KLK ) кодируют семейство из пятнадцати близкородственных сериновых протеаз. Эти гены локализованы в хромосоме 19q 13, образуя крупнейший непрерывный кластер протеаз в геноме человека. Калликреины отвечают за координацию различных физиологических функций, включая артериальное давление , разжижение семенной жидкости и шелушение кожи .

Происшествие

В 1934 году Ойген Верле сообщил об обнаружении вещества в поджелудочной железе человека и различных животных в таких больших количествах, что поджелудочная железа могла быть принята за место его происхождения. Он назвал его калликреин, производное от греческого слова καλλίκρεας ( kallíkreas ) «поджелудочная железа». С тех пор подобные ферменты были обнаружены в биологических жидкостях человека и других млекопитающих, а также в некоторых змеиных ядах. [1]

Яд

Гусеница, известная как Lagoa crispata, содержит ядовитые железы, прикрепленные к подкожным шипам, которые вырабатывают и впрыскивают яд, который в природе описывается как калликреин. [2]

Яд щелезуба и некоторых землероек , таких как северная короткохвостая землеройка, состоит из множественных копий сериновых протеаз калликреина 1 ( KLK1 ). [3] KLK1 очень похожи на сериновую протеазу, обнаруженную у ядовитых змей, таких как гадюки, и эволюционировали параллельно из общего предшественника токсина, [4] который вызывает гипотензивные эффекты in vivo . [5]

Плазменный калликреин

Ген KLKB1, кодирующий плазменный калликреин , расположен на хромосоме 4q 34-35. Он синтезируется как неактивный предшественник, прекалликреин , который должен пройти протеолитическую обработку, чтобы активироваться. Этому способствуют фактор XII , PRCP или другие стимулы. [ необходима цитата ]

Плазменный калликреин высвобождает кинины ( брадикинин и каллидин ) из кининогенов , [6] [7] пептидов, ответственных за регуляцию артериального давления и активацию воспаления. Он также способен генерировать плазмин из плазминогена :

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, красные — ингибирование.

Структура

Калликреин гомологичен фактору XI и состоит из четырех доменов яблока и одного домена сериновой протеазы . [ необходима цитата ]

Тканевые калликреины

В отличие от плазменного калликреина, тканевые калликреины (КЛК) экспрессируются по всему телу человека и выполняют различные физиологические функции. Поскольку некоторые калликреины способны катализировать активацию других калликреинов, несколько каскадов с участием этих протеаз были вовлечены в регуляцию гомеостатических функций. [ необходима цитата ]

Функция

Подобно KLKB1, три тканевых калликреина KLK1 , KLK2 и KLK12 также участвуют в регуляции артериального давления посредством активации брадикинина. [8] KLK2, KLK3 , KLK4 , KLK5 и KLK14 экспрессируются в простате и, как полагают, отвечают за регуляцию разжижения семенной жидкости посредством гидролиза семеногелина . [9] [10] Десквамация кожи, вероятно, контролируется KLK5, KLK7 и KLK14, которые экспрессируются в самом внешнем слое эпидермиса и расщепляют белки клеточной адгезии. [11] Кроме того, KLK6 и KLK8 связаны с нейрональной пластичностью в центральной нервной системе. [12]

Гены

Известно 15 калликреинов тканей человека: KLK1 , KLK2 , KLK3 , KLK4 , KLK5 , KLK6 , KLK7 , KLK8 , KLK9 , KLK10 , KLK11 , KLK12 , KLK13 , KLK14 , KLK15 . [ требуется ссылка ]

Клиническое значение

Пептидазы, связанные с калликреином, являются объектами активного изучения исследователей лекарственных средств в качестве возможных биомаркеров рака. [13] [14]

Простат-специфический антиген (ПСА; hk3, ген калликреина человека 3) и железистый калликреин человека (hK2) используются в качестве опухолевых маркеров рака предстательной железы. [ необходима ссылка ]

Экалантид , ланаделумаб и беротралстат — одобренные FDA препараты, которые ингибируют калликреин и могут использоваться для лечения наследственного ангионевротического отека .

Миссенс-вариант гена KLK15 связан с гипермобильным синдромом Элерса-Данлоса . [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Raspi G (сентябрь 1996 г.). «Калликреин и калликреин-подобные протеиназы: очистка и определение хроматографическими и электрофоретическими методами». Журнал хроматографии. B, Биомедицинские приложения . 684 (1–2): 265–287. doi :10.1016/0378-4347(96)00144-2. PMID  8906477.
  2. ^ Lamdin JM, Howell DE, Kocan KM, Murphey DR, Arnold DC, Fenton AW и др. (сентябрь 2000 г.). «Структура ядовитых волосков, яд и жизненный цикл Lagoa crispata, гусеницы-кошки из Оклахомы». Toxicon . 38 (9): 1163–1189. doi :10.1016/s0041-0101(99)00195-6. PMID  10736472.
  3. ^ Casewell NR, Petras D, Card DC, Suranse V, Mychajliw AM, Richards D и др. (декабрь 2019 г.). «Геном соленодона раскрывает конвергентную эволюцию яда у млекопитающих эулипотифлан». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (51): 25745–25755. Bibcode : 2019PNAS..11625745C. doi : 10.1073/pnas.1906117116 . PMC 6926037. PMID  31772017 . 
  4. ^ Баруа А., Колударов И., Михеев АС. (декабрь 2021 г.). «Кооптация одного и того же предкового семейства генов привела к появлению токсинов млекопитающих и рептилий». BMC Biology . 19 (1): 268. doi : 10.1186/s12915-021-01191-1 . PMC 8705180. PMID  34949191 . 
  5. ^ Kita M, Okumura Y, Ohdachi SD, Oba Y, Yoshikuni M, Nakamura Y и др. (февраль 2005 г.). «Очистка и характеристика блариназина, новой тканевой калликреин-подобной протеазы из короткохвостой землеройки Blarina brevicauda: сравнительные исследования с токсином бларины». Biological Chemistry . 386 (2): 177–182. doi :10.1515/BC.2005.022. hdl : 2115/7398 . PMID  15843162. S2CID  2884850.
  6. ^ Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K (март 1992). «Биорегуляция кининов: калликреины, кининогены и кининазы». Pharmacological Reviews . 44 (1): 1–80. PMID  1313585.
  7. ^ Стефан Офферманс; Вальтер Розенталь (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии. Springer. стр. 673–. ISBN 978-3-540-38916-3. Получено 11 декабря 2010 г.
  8. ^ Giusti B, Serratì S, Margheri F, Papucci L, Rossi L, Poggi F, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Антиангиогенный тканевой калликреиновый паттерн эндотелиальных клеток при системной склеродермии». Артрит и ревматизм . 52 (11): 3618–3628. doi : 10.1002/art.21383 . PMID  16255054.
  9. ^ Michael IP, Pampalakis G, Mikolajczyk SD, Malm J, Sotiropoulou G, Diamandis EP (май 2006 г.). «Калликреин 5 человеческой ткани является членом каскадного пути протеолитического пути, участвующего в разжижении семенного сгустка и, возможно, в прогрессировании рака простаты». Журнал биологической химии . 281 (18): 12743–12750. doi : 10.1074/jbc.M600326200 . PMID  16517595.
  10. ^ Эмами Н, Диамандис ЭП (февраль 2008 г.). «Человеческая калликреин-связанная пептидаза 14 (KLK14) — новый активаторный компонент протеолитического каскада KLK. Возможная функция в семенной плазме и коже». Журнал биологической химии . 283 (6): 3031–3041. doi : 10.1074/jbc.M707253200 . PMID  18056261.
  11. ^ Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (сентябрь 2009 г.). «Возникающие роли каскадов сериновых протеаз в эпидермисе». Trends in Biochemical Sciences . 34 (9): 453–463. doi :10.1016/j.tibs.2009.08.001. PMID  19726197.
  12. ^ Tamura H, Ishikawa Y, Hino N, Maeda M, Yoshida S, Kaku S, Shiosaka S (февраль 2006 г.). «Нейропсин необходим для ранних процессов приобретения памяти и долговременной потенциации коллатералей Шаффера в гиппокампе взрослых мышей in vivo». The Journal of Physiology . 570 (Pt 3): 541–551. doi :10.1113/jphysiol.2005.098715. PMC 1479887 . PMID  16308352. 
  13. ^ Borgoño CA, Diamandis EP (ноябрь 2004 г.). «Возникающие роли калликреинов тканей человека при раке». Nature Reviews. Cancer . 4 (11): 876–890. doi :10.1038/nrc1474. PMID  15516960. S2CID  382797.
  14. ^ Diamandis EP, Yousef GM (август 2002 г.). «Калликреины тканей человека: семейство новых биомаркеров рака». Клиническая химия . 48 (8): 1198–1205. doi : 10.1093/clinchem/48.8.1198 . PMID  12142373.
  15. ^ «Варианты семейства генов калликреина и гипермобильный синдром Элерса-Данлоса».

Внешние ссылки