stringtranslate.com

Кальцитонин

Кальцитонин представляет собой пептидный гормон из 32 аминокислот , секретируемый парафолликулярными клетками (также известными как С-клетки) щитовидной железы (или эндостиля ) у человека и других хордовых [3] в ультимофарингеальном теле . [4] Он снижает уровень кальция в крови (Ca 2+ ), противодействуя воздействию паратиреоидного гормона (ПТГ). [5]

Его значение для человека не так хорошо установлено, как для других животных, поскольку его функция обычно не имеет существенного значения в регуляции нормального гомеостаза кальция . [6] Он принадлежит к семейству кальцитониноподобных белков .

Исторически кальцитонин также называли тиреокальцитонином. [7]

Биосинтез и регуляция

Кальцитонин образуется в результате протеолитического расщепления более крупного препропептида , который является продуктом гена CALC1 ( CALCA ). Функционально он является антагонистом ПТГ и витамина D3. Ген CALC1 принадлежит к суперсемейству родственных белковых предшественников гормонов, включая белок-предшественник островкового амилоида , пептид, родственный гену кальцитонина , и предшественник адреномедуллина .

Секрецию кальцитонина стимулируют:

Функция

Гормон участвует в метаболизме кальция (Ca 2+ ). Во многих отношениях кальцитонин противодействует паратиреоидному гормону (ПТГ) и витамину D.

Более конкретно, кальцитонин снижает уровень Ca 2+ в крови двумя способами:

Высокие концентрации кальцитонина могут увеличивать выведение кальция и фосфатов с мочой через почечные канальцы. [13] , что приводит к выраженной гипокальциемии . Однако это незначительный эффект, не имеющий физиологического значения для человека. Это также кратковременный эффект, поскольку почки становятся устойчивыми к кальцитонину, о чем свидетельствует незатронутая экскреция кальция почками у пациентов с опухолями щитовидной железы, которые секретируют избыточное количество кальцитонина. [14]

Благодаря своему действию по сохранению скелета кальцитонин защищает от потери кальция из скелета в периоды мобилизации кальция, такие как беременность и особенно в период лактации . Защитные механизмы включают прямое торможение резорбции кости и непрямое действие через торможение высвобождения пролактина из гипофиза. Причина заключается в том, что пролактин индуцирует высвобождение пептида, связанного с ПТГ, который усиливает резорбцию кости, но этот вопрос все еще находится на стадии изучения. [15] [16] [17]

Другие эффекты заключаются в предотвращении постпрандиальной гиперкальциемии , возникающей в результате абсорбции Ca 2+ . Кроме того, кальцитонин ингибирует потребление пищи у крыс и обезьян и может оказывать действие на ЦНС , включая регуляцию питания и аппетита.

Кальцитонин снижает содержание кальция и фосфора в крови главным образом за счет ингибирования остеокластов. Остеобласты не имеют рецепторов кальцитонина и поэтому не подвергаются прямому влиянию уровня кальцитонина. Однако, поскольку резорбция кости и костеобразование являются взаимосвязанными процессами, в конечном итоге ингибирование кальцитонином активности остеокластов приводит к увеличению активности остеобластов (как косвенный эффект). [14]

Рецептор

Структура комплекса рецептор кальцитонина человека- G . Трансмембранный рецептор кальцитонина (синий) связан с кальцитонином человека (красный) и комплексом G s (желтый). ПДБ : 7ТЁ

Рецептор кальцитонина представляет собой рецептор, связанный с G-белком, локализованный в остеокластах [18] , а также в клетках почек и головного мозга. Он связан с α-субъединицей Gs , тем самым стимулируя выработку цАМФ аденилатциклазой в клетках-мишенях. Это также может повлиять на яичники у женщин и яички у мужчин. [ нужна цитата ]

Открытие

Кальцитонин был впервые очищен в 1962 году Дугласом Гарольдом Коппом и Б. Чейни в Университете Британской Колумбии , Канада. [19] Первоначально считалось, что он секретируется паращитовидной железой, но Иэн Макинтайр и его команда из Королевской медицинской школы последипломного образования в Лондоне показали , что он секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы . [20] Доктор Копп назвал открытый гормон кальцитонин из-за его роли в «поддержании нормального тонуса кальция». [19]

Клиническое значение

Анализ кальцитонина используется при выявлении пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы . Это полезно для ранней диагностики медуллярного рака щитовидной железы. Злокачественное новообразование парафолликулярных клеток, то есть медуллярный рак щитовидной железы (МТС), обычно приводит к повышению уровня кальцитонина в сыворотке. Прогноз MTC зависит от раннего выявления и лечения.

Кальцитонин также оказал значительное влияние на молекулярную биологию , поскольку ген, кодирующий кальцитонин, был первым геном, обнаруженным в клетках млекопитающих, который подвергался альтернативному сплайсингу , что, как теперь известно, является повсеместным механизмом у эукариот . [21] [22]

Фармакология

Кальцитонин клинически применяется при метаболических нарушениях костей уже более 50 лет. [23] Кальцитонин лосося используется для лечения:

Его исследовали как возможное консервативное лечение спинального стеноза . [29]

Следующая информация взята из Справочника электронных лекарств Великобритании [30].

Общая характеристика действующего вещества

Кальцитонин лосося быстро всасывается и выводится. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение первого часа после приема.

Исследования на животных показали, что после парентерального введения кальцитонин метаболизируется преимущественно путем протеолиза в почках. Метаболиты лишены специфической биологической активности кальцитонина. Биодоступность после подкожного и внутримышечного введения у человека высокая и одинаковая для обоих путей введения (71% и 66% соответственно).

Кальцитонин имеет короткие периоды полувыведения: 10–15 минут и 50–80 минут соответственно. Кальцитонин лосося преимущественно и почти исключительно разлагается в почках, образуя фармакологически неактивные фрагменты молекулы. Таким образом, метаболический клиренс у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значительно ниже, чем у здоровых людей. Однако клиническая значимость этого открытия неизвестна. Связывание с белками плазмы составляет от 30% до 40%.

Характеристики у пациентов

Существует связь между подкожной дозой кальцитонина и пиковыми концентрациями в плазме. После парентерального введения 100 МЕ кальцитонина пиковая концентрация в плазме находится между примерно 200 и 400 пг/мл. Более высокие уровни в крови могут быть связаны с увеличением частоты тошноты, рвоты и секреторной диареи.

Доклинические данные по безопасности

Обычные долгосрочные исследования токсичности, репродукции, мутагенности и канцерогенности проводились на лабораторных животных. Кальцитонин лосося лишен эмбриотоксического, тератогенного и мутагенного потенциала.

Сообщалось о повышении заболеваемости аденомами гипофиза у крыс, получавших синтетический кальцитонин лосося в течение 1 года. Это считается видоспецифичным эффектом и не имеет клинического значения. [31] Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер.

У кормящих животных, получавших кальцитонин, наблюдалось подавление выработки молока. Кальцитонин секретируется в молоко.

Фармацевтическое производство

Кальцитонин экстрагировали из ультимобранхиальных желез (щитовидных желез) рыб, особенно лосося. Кальцитонин лосося похож на кальцитонин человека, но более активен. В настоящее время его производят либо с помощью технологии рекомбинантной ДНК , либо путем химического синтеза пептидов . Показано, что фармакологические свойства синтетических и рекомбинантных пептидов качественно и количественно эквивалентны. [30]

Применение кальцитонина

Лечение

Кальцитонин влияет на позвоночник.

Кальцитонин можно использовать терапевтически для лечения гиперкальциемии или остеопороза . [32] В недавнем клиническом исследовании подкожные инъекции кальцитонина снизили частоту переломов и уменьшили снижение костной массы у женщин с диабетом 2 типа, осложненным остеопорозом. [33]

Подкожные инъекции кальцитонина пациентам с манией приводили к значительному снижению раздражительности, эйфории и гиперактивности, и, следовательно, кальцитонин перспективен для лечения биполярного расстройства . [34] Однако о дальнейших работах по этому потенциальному применению кальцитонина не сообщалось.

Диагностика

Его можно использовать в диагностических целях в качестве опухолевого маркера медуллярного рака щитовидной железы , при котором могут присутствовать высокие уровни кальцитонина, а повышенные уровни после операции могут указывать на рецидив. Его даже можно использовать на образцах биопсии подозрительных поражений (например, опухших лимфатических узлов ), чтобы установить, являются ли они метастазами исходного рака.

Предположительно, пороговые значения кальцитонина для различения случаев медуллярного рака щитовидной железы следующие: более высокое значение увеличивает подозрение на медуллярный рак щитовидной железы: [35]

В возрасте старше 3 лет можно использовать обрезки для взрослых.

В Кокрейновском систематическом обзоре оценивалась диагностическая точность базального и стимулированного кальцитонина при медуллярном раке щитовидной железы. [36] Хотя как базальный, так и комбинированный базальный и стимулированный тест на кальцитонин продемонстрировали высокую точность ( чувствительность : от 82% до 100%; специфичность : от 97,2% до 100%), эти результаты имели высокий риск систематической ошибки из-за недостатков дизайна включенных тестов. исследования. [36] В целом, ценность рутинного тестирования кальцитонина для диагностики и прогноза медуллярного рака щитовидной железы остается неопределенной и сомнительной. [36]

Сообщалось также о повышении уровня кальцитонина при различных других состояниях. К ним относятся: гиперплазия С-клеток, нетиреоидный рак овса, нетиреоидный рак и другие нетиреоидные злокачественные новообразования, острое повреждение почек и хроническая почечная недостаточность , гиперкальциемия , гипергастринемия и другие желудочно-кишечные расстройства, а также заболевания легких . [37]

Состав

Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон из 32 аминокислот с молекулярной массой 3454,93 дальтон. Его структура состоит из одной альфа-спирали. [38] Альтернативный сплайсинг гена, кодирующего кальцитонин, дает отдаленно родственный пептид из 37 аминокислот, называемый пептидом, связанным с геном кальцитонина (CGRP), бета-типа. [39]

Ниже приведены аминокислотные последовательности кальцитонина лосося и человека: [ необходима ссылка ] [40]

Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- Асн-Тр-Гли-Сер-Гли-Тр-Про

Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr- Ала-Иле-Глы-Вал-Глы-Ала-Про

По сравнению с кальцитонином лосося кальцитонин человека отличается по 16 остаткам.

Исследовать

В дополнение к дозированным формам кальцитонина лосося для инъекций и назального спрея, в настоящее время клинические разработки проходят неинвазивные пероральные препараты пептида. Короткий период полураспада этого пептида в сыворотке вызвал несколько попыток повысить его концентрацию в плазме. Пептид образует комплекс с макромолекулой, которая действует как усилитель абсорбции через трансклеточный путь и, кроме того, защищает пептид от резкого pH и ферментативных условий желудочно-кишечного тракта. Это комплексообразование является слабым, нековалентным и обратимым, и препарат остается химически немодифицированным. После прохождения через кишечник агент доставки диссоциирует от пептида. Одним из широко изученных пероральных препаратов являются динатриевые соли 5-CNAC перорального кальцитонина. Эта новая пероральная платформа в ряде клинических испытаний на разных стадиях продемонстрировала многообещающий улучшенный фармакокинетический профиль, высокую биодоступность, хорошо зарекомендовавшую себя безопасность и сравнимую эффективность с эффективностью назального кальцитонина, особенно при лечении потери костной массы в постменопаузе. [23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000110680 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Секигути Т., Кувасако К., Огасавара М., Такахаши Х., Мацубара С., Осуги Т. и др. (январь 2016 г.). «Доказательства сохранения суперсемейства кальцитонина и механизмов регулирования активности у базальных хордовых Branchiostoma floridae: взгляд на молекулярную и функциональную эволюцию у хордовых». Журнал биологической химии . 291 (5): 2345–2356. дои : 10.1074/jbc.M115.664003 . ПМЦ 4732217 . ПМИД  26644465. 
  4. ^ Костофф А. «Раздел 5, Глава 6: Анатомия, структура и синтез кальцитонина (CT)». Эндокринология: гормональный контроль кальция и фосфатов . Медицинский колледж Джорджии. Архивировано из оригинала 5 сентября 2008 года . Проверено 7 августа 2008 г.
  5. ^ Борон В.Ф., Булпаеп Э.Л. (2004). «Глава эндокринной системы». Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. ISBN 1416023283.
  6. ^ Костофф А. «Раздел 5, Глава 6: Биологические действия КТ». Медицинский колледж Джорджии. Архивировано из оригинала 5 июля 2008 года . Проверено 7 августа 2008 г.
  7. ^ Фельзенфельд, Арнольд Дж.; Левин, Бартон С. (апрель 2015 г.). «Кальцитонин, забытый гормон: заслуживает ли он того, чтобы его забыли?». Клинический журнал почек . 8 (2): 180–187. doi : 10.1093/ckj/sfv011. ISSN  2048-8505. ПМК 4370311 . ПМИД  25815174. 
  8. ^ Костанцо Л.С. (2007). БРС Физиология . Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. стр. 263. ISBN 978-0-7817-7311-9.
  9. ^ Эрдоган М.Ф., Гурсой А., Кулаксизоглу М. (октябрь 2006 г.). «Долгосрочное влияние повышенного уровня гастрина на секрецию кальцитонина». Дж. Эндокринол. Вкладывать деньги . 29 (9): 771–5. дои : 10.1007/BF03347369. PMID  17114906. S2CID  41798141.
  10. ^ Костофф А. «Раздел 5, Глава 6: Влияние компьютерной томографии на кость». Медицинский колледж Джорджии. Архивировано из оригинала 22 июня 2008 года . Проверено 7 августа 2008 г.
  11. ^ Поттс Дж., Юппнер Х. (2008). «Глава 353. Нарушения паращитовидной железы и гомеостаза кальция». В Лонго Д.Л., Каспер Д.Л., Джеймсон Дж.Л., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лоскальцо Дж. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (18-е изд.). МакГроу-Хилл. Архивировано из оригинала 8 мая 2017 г. Проверено 29 мая 2017 г.
  12. ^ Роудс Р. (2009). Медицинская физиология: принципы клинической медицины . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0781768528.[ нужна страница ]
  13. ^ Карни С.Л. (1997). «Кальцитонин и транспорт кальция и электролитов в почках человека». Минеральный и электролитный обмен . 23 (1): 43–47. ПМИД  9058369.
  14. ^ аб Гудман Х.М. (2009). Основная медицинская эндокринология (Четвертое изд.). Эльзевир. ISBN 978-0123739759.[ нужна страница ]
  15. ^ Хорвиц М.Дж., Тедеско М.Б., Серейка С.М., Сайед М.А., Гарсия-Оканья А., Биселло А., Холлис Б.В., Розен С.Дж., Высолмерски Дж.Дж., Данн П., Гундберг С., Стюарт А.Ф. (октябрь 2005 г.). «Постоянная инфузия ПТГ и ПТГрП вызывает подавление костеобразования и несогласованное воздействие на 1,25(OH)2 витамин D». Дж. Боун Майнер. Рез . 20 (10): 1792–1803. дои : 10.1359/JBMR.050602 . PMID  16160737. S2CID  25594820.
  16. ^ Дэйви Р.А., Тернер А.Г., Макманус Дж.Ф., Чиу В.С., Тьяхионо Ф., Мур А.Дж., Аткинс Г.Дж., Андерсон П.Х., Ма С., Глатт В., Маклин Х.Э., Винсент С., Буксейн М., Моррис Х.А., Финдли Д.М., Заджак Дж.Д. (август) 2008). «Рецептор кальцитонина играет физиологическую роль в защите от гиперкальциемии у мышей». Дж. Боун Майнер. Рез . 23 (8): 1182–1193. дои : 10.1359/jbmr.080310. ПМК 2680171 . ПМИД  18627265. 
  17. ^ Вудро Дж.П., Шарп С.Дж., Фадж Н.Дж., Хофф А.О., Гагель Р.Ф., Ковач К.С. (сентябрь 2006 г.). «Кальцитонин играет решающую роль в регулировании минерального обмена скелета во время лактации». Эндокринология . 147 (9): 4010–4021. дои : 10.1210/en.2005-1616 . ПМИД  16675524.
  18. ^ Николсон Г.К., Мозли Дж.М., Секстон П.М., Мендельсон Ф.А., Мартин Т.Дж. (август 1986 г.). «Обильные рецепторы кальцитонина в изолированных остеокластах крыс. Биохимическая и авторадиографическая характеристика». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 78 (2): 355–360. дои : 10.1172/JCI112584. ПМК 423551 . ПМИД  3016026. 
  19. ^ аб Копп Д.Х., Чейни Б. (январь 1962 г.). «Кальцитонин — гормон паращитовидной железы, который снижает уровень кальция в крови». Природа . 193 (4813): 381–2. Бибкод : 1962Natur.193..381C. дои : 10.1038/193381a0. PMID  13881213. S2CID  4292938.
  20. ^ Фостер Г.В., Багдиантц А., Кумар М.А., Слэк Э., Солиман Х.А., Макинтайр I (июнь 1964 г.). «Щитовидное происхождение кальцитонина». Природа . 202 (4939): 1303–5. Бибкод : 1964Natur.202.1303F. дои : 10.1038/2021303a0. PMID  14210962. S2CID  2443410.
  21. ^ Розенфельд М.Г., Амара С.Г., Роос Б.А., Онг Э.С., Эванс Р.М. (март 1981 г.). «Измененная экспрессия гена кальцитонина, связанная с полиморфизмом РНК». Природа . 290 (5801): 63–65. Бибкод : 1981Natur.290...63R. дои : 10.1038/290063a0. PMID  7207587. S2CID  4318349.
  22. ^ Розенфельд М.Г., Лин Ч.Р., Амара С.Г., Столарский Л., Роос Б.А., Онг Э.С., Эванс Р.М. (март 1982 г.). «Полиморфизм мРНК кальцитонина: переключение пептидов, связанное с событиями альтернативного сплайсинга РНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (6): 1717–1721. Бибкод : 1982PNAS...79.1717R. дои : 10.1073/pnas.79.6.1717 . ПМК 346051 . ПМИД  6952224. 
  23. ^ Аб дас Невес Дж, Сарменто Б (2014). «Технология Eligen® для пероральной доставки белков и пептидов». Доставка биофармацевтических препаратов через слизистую оболочку. Бостон: Springer США. стр. 407–422. дои : 10.1007/978-1-4614-9524-6_18. ISBN 978-1461495246.
  24. ^ «Раздаточный материал по здоровью: остеопороз». НИАМС . Август 2014. Архивировано из оригинала 18 мая 2015 года . Проверено 16 мая 2015 г.
  25. ^ «Гиперкальциемия». Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 1 октября 2021 г.
  26. ^ Обзор MedlinePlus, рак кости
  27. ^ «Болезнь костей Педжета». Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 1 октября 2021 г.
  28. ^ Уолл GC, Хейнеман, Калифорния (апрель 1999 г.). «Кальцитонин при фантомных болях в конечностях». Анналы фармакотерапии . 33 (4): 499–501. дои : 10.1345/aph.18204. PMID  10332543. S2CID  30651328.
  29. ^ Тран ДК, Дуонг С., Финлейсон Р.Дж. (июль 2010 г.). «Стеноз поясничного отдела позвоночника: краткий обзор нехирургического лечения». Джан Джей Анест . 57 (7): 694–703. дои : 10.1007/s12630-010-9315-3 . ПМИД  20428988.
  30. ^ ab «Сборник электронных лекарств». Архивировано из оригинала 08.11.2005 . Проверено 7 августа 2008 г.
  31. ^ «Инъекционный кальцитонин лосося» (PDF) .
  32. ^ Инзерилло AM, Заиди М, Хуан CL (2004). «Кальцитонин: физиологическое действие и клиническое применение». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 17 (7): 931–940. дои : 10.1007/s00198-015-3149-3. PMID  15301040. S2CID  23551343.
  33. ^ Dexue L, Yueyue Z (ноябрь 2014 г.). «Кальцитонин лосося в лечении пожилых женщин с сахарным диабетом 2 типа, осложненным остеопорозом». Пак Дж. Фарм Науч . 27 (6 дополнений): 2079–2081. ПМИД  25410076.
  34. ^ Вик А, Ятам Л.Н. (март 1998 г.). «Кальцитонин и биполярное расстройство: пересмотр гипотезы». Журнал психиатрии и неврологии . 23 (2): 109–117. ПМЦ 1188909 . ПМИД  9549251. 
  35. ^ Басуяу Дж.П., Маллет Э., Лерой М., Брюнель П. (октябрь 2004 г.). «Референтные интервалы сывороточного кальцитонина у мужчин, женщин и детей». Клин. Хим . 50 (10): 1828–1830. дои : 10.1373/clinchem.2003.026963 . ПМИД  15388660.
  36. ^ abc Вербек Х.Х., де Гроот Дж.В., Слюитер В.Дж., Мюллер Кобольд AC, ван ден Хеувел Э.Р., Плуккер Дж.Т., Линкс Т.П. и др. (Кокрейновская группа по метаболическим и эндокринным расстройствам) (март 2020 г.). «Тестирование кальцитонина для выявления медуллярного рака щитовидной железы у людей с узлами щитовидной железы». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (3): CD010159. дои : 10.1002/14651858.CD010159.pub2. ПМК 7075519 . ПМИД  32176812. 
  37. ^ Бертис, Калифорния, Эшвуд ER, Брунс DE (2012). Учебник Титца по клинической химии и молекулярной диагностике (5-е изд.). Эльзевир Сондерс. п. 1774. ISBN 978-1-4160-6164-9.
  38. ^ Андреотти Г., Мендес Б.Л., Амодео П., Морелли М.А., Накамута Х., Мотта А. (август 2006 г.). «Структурные детерминанты биоактивности кальцитонина лосося: роль амфипатической альфа-спирали на основе Leu». Ж. Биол. Хим . 281 (34): 24193–241203. дои : 10.1074/jbc.M603528200 . ПМИД  16766525.
  39. ^ «Аннотация домена кальцитонина» . SMART (простой инструмент исследования модульной архитектуры) . embl-heidelberg.de . Проверено 22 февраля 2009 г.
  40. ^ «Калицитонин лосося». проспекбио .

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме кальцитонина .