В молекулярной биологии каркасная область является подразделением вариабельной области (Fab) антитела . Вариабельная область состоит из семи аминокислотных областей, четыре из которых являются каркасными областями, а три — гипервариабельными областями. [1] Каркасная область составляет около 85% вариабельной области. [2] Расположенные на концах Y-образной молекулы, каркасные области отвечают за то, чтобы действовать как каркас для областей, определяющих комплементарность (CDR), также называемых гипервариабельными областями , Fab. Эти CDR находятся в прямом контакте с антигеном и участвуют в связывании антигена, в то время как каркасные области поддерживают связывание CDR с антигеном [ 3] и помогают поддерживать общую структуру четырех вариабельных доменов на антителе. [4] Для повышения своей стабильности каркасная область имеет меньшую вариабельность в своих аминокислотных последовательностях по сравнению с CDR. [2]
Антитело имеет трехмерную структуру с бета-складчатым слоем и альфа-спиралями. [5] Антитело сворачивается таким образом, что вариабельные области образуют три петли с каркасными областями, сложенными друг в друга, и CDR-областями на концах каждой из этих петель в прямом контакте с антигеном. [5] [6] [7] Отдельные остатки в каркасной области можно разделить на две категории в зависимости от того, находятся ли они в прямом контакте с антигеном. Каркасные остатки, которые контактируют с антигеном, являются частью сайта связывания антитела и расположены либо близко по последовательности к CDR, либо в непосредственной близости от CDR в сложенной трехмерной структуре. [4] Каркасные остатки, которые не контактируют с антигеном, влияют на связывание косвенно, способствуя структурной поддержке CDR. Это позволяет CDR принимать правильную ориентацию и положение, поэтому он экспонируется на поверхности цепи, готовой к связыванию с антигеном. [2]
Каркасные области являются высококонсервативными областями вариабельной части антитела. Эволюционная причина сохранения этих областей заключается в поддержке правильного сворачивания антитела, что позволяет стабилизировать области CDR. Сворачивание в FR приводит к гибкости структуры антитела или жесткости области связывания антитела. [8] [9]
Мутации в каркасных областях антител происходят в клетках в результате соматической гипермутации и во время созревания аффинности антитела. In vitro мутации FR могут происходить по естественным причинам или под воздействием мутагенов . [8] [9] Недавние исследования мутаций каркаса подразумевают, что гибкость или жесткость каркасной области может изменить специфичность антитела к его предполагаемому эпитопу. Хотя каркасная область не взаимодействует напрямую с антигеном, ее структура определяет, могут ли CDR взаимодействовать с антигеном. Если области CDR имеют высокое сродство к эпитопу антигена, было обнаружено, что более эффективно иметь более жесткую каркасную область. Когда CDR не имеет высокого сродства к антигену, мутации в FR, которые создают более гибкую структуру, могут обеспечить более высокое созревание аффинности. [8]
Естественные мутации в вариабельной области обычно возникают из-за индуцируемой активацией цитидиндезаминазы (AID). AID приводит к дезаминированию цитозина в урацил в ДНК и приводит к соматической гипермутации. Эта соматическая гипермутация допускает переключение класса иммуноглобулинов , но также приводит к созреванию аффинности антитела. CDR — это области вариабельных областей, контактирующие с антигеном, и поэтому мы видим больше всего мутаций в этих областях. Хотя каркасные области антитела также мутируют. Исследования показали, что когда CDR блокируется от мутации и мутирует только FR, определенные мутации могут привести к повышенной экспрессии и термостабильности антитела в целом. [9] Гуманизация антител является примером полезной генной инженерии в современной медицине. [10] Гуманизированное антитело относится к созданию нечеловеческого антитела in vivo и в ответ на антиген, затем к изоляции и гуманизации каркасных и константных областей. Было обнаружено, что хотя эти антитела остаются относительно нетронутыми при переходе, эти модификации также могут привести к снижению сродства связывания в гуманизированных каркасных областях и привести к неправильному сворачиванию у людей. Считается, что это наблюдение связано с ролью каркасной области в структуре антитела. [10]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )