stringtranslate.com

Каспаза 1

Зимоген каспазы-1

Фермент, преобразующий каспазу-1 /интерлейкин-1 (ICE), является эволюционно консервативным ферментом , который протеолитически расщепляет другие белки, такие как предшественники воспалительных цитокинов интерлейкина 1β и интерлейкина 18 , а также индуктора пироптоза гасдермина D , на активные зрелые пептиды. [5] [6] [7] Он играет центральную роль в клеточном иммунитете как инициатор воспалительной реакции. После активации посредством образования комплекса инфламмасомы он инициирует провоспалительную реакцию посредством расщепления и, таким образом, активации двух воспалительных цитокинов , интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18), а также пироптоза , запрограммированного пути литической гибели клеток , посредством расщепления гасдермина D. [8] Два воспалительных цитокина, активированных каспазой-1, выводятся из клетки, чтобы дополнительно вызвать воспалительную реакцию в соседних клетках. [9]

Клеточное выражение

Каспаза-1 эволюционно сохраняется во многих эукариотах царства Animalia . Благодаря своей роли в воспалительном иммунном ответе, она высоко экспрессируется в иммунных органах, таких как печень , почки , селезенка и кровь ( нейтрофилы ) . [10] [11] После инфекции воспалительный ответ увеличивает экспрессию каспазы-1 посредством механизма положительной обратной связи , который усиливает ответ. [11]

Структура

Каспаза-1 вырабатывается как зимоген , который затем может быть расщеплен на субъединицы 20 кДа (p20) и 10 кДа (p10), которые становятся частью активного фермента. Активная каспаза 1 содержит два гетеродимера p20 и p10. Она содержит каталитический домен с активным сайтом, который охватывает как субъединицы p20, так и p10, [12] , а также некаталитический домен активации и рекрутирования каспазы ( CARD ). Она взаимодействует с другими белками, содержащими CARD, такими как связанный с апоптозом белок Speck-like, содержащий CARD ( ASC ) и Nod-подобный рецептор ( NLR ) семейства CARD Domain-Containing Protein 4 ( NLRC4 ) посредством взаимодействий CARD-CARD при образовании инфламмасом. [7] [13]

Регулирование

Ингибированная каспаза-1 с выделенными субъединицами 10 кДа (синий) и 20 кДа (зеленый)
Пример структуры инфламмасомы. Центр структуры — каталитический домен, внешние ножки — сенсорные домены.

Активация

Взаимодействие CARD-CARD, опосредованное формированием кольца

Каспаза-1, обычно находящаяся в физиологически неактивной форме зимогена, автоактивируется, когда собирается в нитевидный комплекс инфламмасомы путем автопротеолиза в субъединицы p10 и p20. [14] [15] Комплекс инфламмасомы представляет собой кольцевой комплекс, состоящий из тримеров сигнально-специфического сенсорного белка, такого как рецепторы семейства NLR и AIM-1 (отсутствует при меланоме), адаптерного белка, такого как ASC, и каспазы, в данном случае каспазы-1. В некоторых случаях, когда сигнальные белки содержат свои собственные CARD, как в NLRP1 и NLRC4 , взаимодействие CARD–CARD является прямым, что означает, что в комплексе нет адаптерного белка. Существует множество сенсорных и адаптерных белков, различные комбинации которых обеспечивают ответы инфламмасом на определенные сигналы. Это позволяет клетке иметь различную степень воспалительной реакции в зависимости от серьезности полученного сигнала опасности. [16] [17]

Ингибирование

Белки CARD only (COP), как следует из их названия, являются белками, которые содержат только некаталитические CARD. В связи с важностью взаимодействий CARD-CARD в образовании инфламмасомы, многие COP известны как ингибиторы активации каспазы. Для каспазы-1 гены для определенных COP — ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) и INCA (Inhibitory Card) — все находятся вблизи ее локуса, и, таким образом, считается, что они возникли в результате событий дупликации генов и последующих делеций каталитических доменов. Хотя все они взаимодействуют с инфламмасомами с помощью взаимодействий CARD-CARD, они различаются по способу выполнения своих ингибирующих функций, а также по эффективности выполнения этих функций. [15] [18] [19]

Например, ICEBERG зарождает образование нитей каспазы-1 и таким образом включается в нити, но не обладает способностью ингибировать активацию инфламмасом. Вместо этого, как полагают, он ингибирует активацию каспазы-1, вмешиваясь во взаимодействие каспазы-1 с другими важными белками, содержащими CARD. [15] [18] [19]

С другой стороны, INCA напрямую блокирует сборку инфламмасомы, блокируя олигомеры Caspase-1 CARD , тем самым блокируя дальнейшую полимеризацию в филаментах инфламмасомы. [18] [19] [20] [13]

Аналогичным образом, некоторые POP (белки, содержащие только пирин) также, как известно, регулируют активацию каспазы-1 посредством ингибирования активации инфламмасомы путем связывания и блокирования взаимодействий PYD, которые также играют роль в формировании инфламмасомы, хотя точные механизмы еще не установлены. [19] [21]

Ингибиторы

Функция

Протеолитическое расщепление

Активированная каспаза 1 протеолитически расщепляет про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 на их активные формы, ИЛ-1β и ИЛ-18. Активные цитокины приводят к воспалительному ответу ниже по течению. Она также расщепляет гасдермин D на его активную форму, что приводит к пироптозу. [13]

Воспалительная реакция

После созревания цитокины инициируют нисходящие сигнальные события, чтобы вызвать провоспалительный ответ, а также активировать экспрессию антивирусных генов. Скорость, специфичность и типы ответа зависят от полученного сигнала, а также от сенсорного белка, который его получил. Сигналы, которые могут быть получены инфламмасомами, включают вирусную двухцепочечную РНК , мочевину , свободные радикалы и другие сигналы, связанные с клеточной опасностью, даже побочные продукты других путей иммунного ответа. [24]

Зрелые цитокины сами по себе не содержат необходимых последовательностей сортировки для входа в секреторный путь ER-Golgi и, таким образом, не выводятся из клетки обычными методами. Однако предполагается, что высвобождение этих провоспалительных цитокинов не зависит от клеточного разрыва через пироптоз и на самом деле является активным процессом. Существуют доказательства как за, так и против этой гипотезы. Тот факт, что для многих типов клеток цитокины секретируются, несмотря на то, что они не показывают абсолютно никаких признаков пироптоза, подтверждает эту гипотезу. [17] [25] Однако некоторые эксперименты показывают, что нефункциональные мутанты Gasdermin D все еще имели нормальное расщепление цитокинов, но не обладали способностью их секретировать, что указывает на то, что пироптоз на самом деле может быть необходим для секреции в некотором роде. [26]

Реакция пироптоза

После воспалительной реакции активированная каспаза-1 может вызвать пироптоз, литическую форму гибели клеток, в зависимости от полученного сигнала, а также от конкретного белка домена сенсора инфламмасомы, который его получил. Хотя пироптоз может быть необходим или не необходим для полной воспалительной реакции, воспалительная реакция полностью необходима до того, как может произойти пироптоз. [17] Для того чтобы вызвать пироптоз, каспаза-1 расщепляет гасдермин D на фрагменты, которые образуют поры в плазматической мембране. В результате осмотического давления эти поры способствуют притоку жидкости, что приводит к лизису и смерти клетки. [27]

Другие роли

Также было показано, что каспаза-1 вызывает некроз и может функционировать на различных стадиях развития. Исследования аналогичного белка на мышах предполагают его роль в патогенезе болезни Хантингтона . Альтернативный сплайсинг гена приводит к пяти вариантам транскриптов, кодирующим различные изоформы. [28] Недавние исследования показали, что каспаза-1 способствует гибели Т-клеток CD4 и воспалению при ВИЧ, двум характерным событиям, которые подпитывают прогрессирование заболевания ВИЧ до СПИДа. [29] [30] [31] Активность каспазы-1 также участвует в закислении лизосом после фагоцитоза бактерий [32] и иммунных комплексов. [33]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137752 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025888 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ и др. (апрель 1992 г.). «Новая гетеродимерная цистеиновая протеаза необходима для обработки интерлейкина-1 бета в моноцитах». Nature . 356 (6372): 768–74. Bibcode :1992Natur.356..768T. doi :10.1038/356768a0. PMID  1574116. S2CID  4310923.
  6. ^ Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA и др. (апрель 1992 г.). «Молекулярное клонирование бета-превращающего фермента интерлейкина-1». Science . 256 (5053): 97–100. Bibcode :1992Sci...256...97C. doi :10.1126/science.1373520. PMID  1373520.
  7. ^ ab Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP и др. (июль 2004 г.). «Дифференциальная активация инфламмасомы адаптерами каспазы-1 ASC и Ipaf». Nature . 430 (6996): 213–8. Bibcode :2004Natur.430..213M. doi :10.1038/nature02664. PMID  15190255. S2CID  4317409.
  8. ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM и др. (апрель 2021 г.). «Структура пор Gasdermin D выявляет преимущественное высвобождение зрелого интерлейкина-1». Nature . 593 (7860): 607–611. Bibcode :2021Natur.593..607X. doi :10.1038/s41586-021-03478-3. PMC 8588876 . PMID  33883744. S2CID  233351704. 
  9. ^ Йоргенсен И, Мяо ЕА (май 2015). «Пироптотическая гибель клеток защищает от внутриклеточных патогенов». Immunological Reviews . 265 (1): 130–42. doi :10.1111/imr.12287. PMC 4400865 . PMID  25879289. 
  10. ^ Bakele M, Joos M, Burdi S, Allgaier N, Pöschel S, Fehrenbacher B, et al. (Февраль 2014). «Локализация и функциональность инфламмасомы в нейтрофилах». Журнал биологической химии . 289 (8): 5320–9. doi : 10.1074/jbc.M113.505636 . PMC 3931087. PMID  24398679 . 
  11. ^ ab Kumaresan V, Ravichandran G, Nizam F, Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA и др. (февраль 2016 г.). «Многофункциональная каспаза мурреля 1, 2, 3, 8 и 9: сохранение, уникальность и их патоген-индуцированный паттерн экспрессии». Fish & Shellfish Immunology . 49 : 493–504. Bibcode : 2016FSI....49..493K. doi : 10.1016/j.fsi.2016.01.008. PMID  26777895.
  12. ^ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA и др. (Июль 1994 г.). «Структура и механизм действия интерлейкин-1 бета-превращающего фермента». Nature . 370 (6487): 270–5. Bibcode :1994Natur.370..270W. doi :10.1038/370270a0. PMID  8035875. S2CID  4281700.
  13. ^ abc Lu A, Li Y, Schmidt FI, Yin Q, Chen S, Fu TM и др. (май 2016 г.). «Молекулярная основа полимеризации каспазы-1 и ее ингибирование новым механизмом кэппинга». Nature Structural & Molecular Biology . 23 (5): 416–25. doi :10.1038/nsmb.3199. PMC 4856535 . PMID  27043298. 
  14. ^ Elliott JM, Rouge L, Wiesmann C, Scheer JM (март 2009 г.). «Кристаллическая структура домена зимогена прокаспазы-1 проливает свет на аутоактивацию воспалительной каспазы». Журнал биологической химии . 284 (10): 6546–53. doi : 10.1074 /jbc.M806121200 . PMC 2649088. PMID  19117953. 
  15. ^ abc Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM (сентябрь 2000 г.). «ICEBERG: новый ингибитор генерации интерлейкина-1бета». Cell . 103 (1): 99–111. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00108-2 . PMID  11051551. S2CID  15886378.
  16. ^ Самарани С., Аллам О., Сагала П., Алдабах З., Дженабиан МА., Мехрадж В. и др. (июнь 2016 г.). «Несбалансированное производство ИЛ-18 и его антагониста при заболеваниях человека и его влияние на инфекцию ВИЧ-1». Цитокин . Цитокины при воспалении, старении, раке и ожирении. 82 : 38–51. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.006. PMID  26898120.
  17. ^ abc Vince JE, Silke J (июнь 2016 г.). «Пересечение клеточной смерти и активации инфламмасомы». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (11–12): 2349–67. doi :10.1007/s00018-016-2205-2. PMC 11108284 . PMID  27066895. S2CID  16281016. 
  18. ^ abc Druilhe A, Srinivasula SM, Razmara M, Ahmad M, Alnemri ES (июнь 2001 г.). «Регулирование генерации IL-1beta с помощью Pseudo-ICE и ICEBERG, двух доминирующих отрицательных белков домена рекрутирования каспаз». Cell Death and Differentiation . 8 (6): 649–57. doi : 10.1038/sj.cdd.4400881 . PMID  11536016.
  19. ^ abcd Le HT, Harton JA (сентябрь 2013 г.). "Pyrin- и CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions". Frontiers in Immunology . 4 : 275. doi : 10.3389/fimmu.2013.00275 . PMC 3775265. PMID 24062743  . 
  20. ^ Lamkanfi M, Denecker G, Kalai M, D'hondt K, Meeus A, Declercq W и др. (декабрь 2004 г.). «INCA, новый белок домена рекрутирования человеческой каспазы, который ингибирует генерацию интерлейкина-1бета». Журнал биологической химии . 279 (50): 51729–38. doi : 10.1074/jbc.M407891200 . PMID  15383541.
  21. ^ Dorfleutner A, Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC и др. (декабрь 2007 г.). «Белок PYRIN-only вируса фибромы Шоупа модулирует иммунный ответ хозяина». Virus Genes . 35 (3): 685–94. doi :10.1007/s11262-007-0141-9. PMC 4257706 . PMID  17676277. 
  22. ^ Flores J, Noël A, Foveau B, Lynham J, Lecrux C, LeBlanc AC (сентябрь 2018 г.). «Ингибирование каспазы-1 облегчает когнитивные нарушения и нейропатологию в мышиной модели болезни Альцгеймера». Nature Communications . 9 (1): 3916. Bibcode :2018NatCo...9.3916F. doi :10.1038/s41467-018-06449-x. PMC 6156230 . PMID  30254377. 
  23. ^ Boxer MB, Quinn AM, Shen M, Jadhav A, Leister W, Simeonov A и др. (май 2010 г.). «Высокоэффективный и селективный ингибитор каспазы 1, использующий ключевой фрагмент 3-цианопропановой кислоты». ChemMedChem . 5 (5): 730–8. doi :10.1002/cmdc.200900531. PMC 3062473 . PMID  20229566. 
  24. ^ Vezzani A, Maroso M, Balosso S, Sanchez MA, Bartfai T (октябрь 2011 г.). «Сигнализация рецептора IL-1/Toll-подобного рецептора при инфекции, воспалении, стрессе и нейродегенерации связывает гипервозбудимость и судороги». Мозг, поведение и иммунитет . 25 (7): 1281–9. doi :10.1016/j.bbi.2011.03.018. PMID  21473909. S2CID  3383795.
  25. ^ Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I, Dearman RJ (декабрь 2015 г.). «Обработка интерлейкина-1β зависит от взаимодействия с кальмодулином, опосредованного кальцием». Журнал биологической химии . 290 (52): 31151–61. doi : 10.1074/jbc.M115.680694 . PMC 4692238. PMID  26559977 . 
  26. ^ He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z и др. (декабрь 2015 г.). «Газдермин D является исполнителем пироптоза и необходим для секреции интерлейкина-1β». Cell Research . 25 (12): 1285–98. doi :10.1038/cr.2015.139. PMC 4670995 . PMID  26611636. 
  27. ^ Shi J, Gao W, Shao F (апрель 2017 г.). «Пироптоз: опосредованная гасдермином запрограммированная некротическая смерть клеток». Тенденции в биохимических науках . 42 (4): 245–254. doi :10.1016/j.tibs.2016.10.004. PMID  27932073.
  28. ^ «Ген Entrez: каспаза 1 CASP1, цистеинпептидаза, связанная с апоптозом (интерлейкин 1, бета, конвертаза)».
  29. ^ Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O и др. (январь 2014 г.). «Смерть клеток от пироптоза приводит к истощению Т-клеток CD4 при инфекции ВИЧ-1». Nature . 505 (7484): 509–14. Bibcode :2014Natur.505..509D. doi :10.1038/nature12940. PMC 4047036 . PMID  24356306. 
  30. ^ Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC (январь 2014 г.). «ДНК-сенсор IFI16 необходим для гибели лимфоидных CD4 T-клеток, абортивно инфицированных ВИЧ». Science . 343 (6169): 428–32. Bibcode :2014Sci...343..428M. doi :10.1126/science.1243640. PMC 3976200 . PMID  24356113. 
  31. ^ Zhang C, Song JW, Huang HH, Fan X, Huang L, Deng JN и др. (март 2021 г.). «NLRP3-инфламмасома индуцирует потерю CD4+ Т-клеток у хронически инфицированных ВИЧ-1 пациентов». Журнал клинических исследований . 131 (6). doi : 10.1172/JCI138861 . PMC 7954596. PMID  33720048 . 
  32. ^ Sokolovska A, Becker CE, Ip WK, Rathinam VA, Brudner M, Paquette N и др. (июнь 2013 г.). «Активация каспазы-1 инфламмасомой NLRP3 регулирует НАДФН-оксидазу NOX2 для контроля функции фагосомы». Nature Immunology . 14 (6): 543–53. doi :10.1038/ni.2595. PMC 3708594 . PMID  23644505. 
  33. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z и др. (Июль 2018 г.). «Активность mTORC2 нарушает закисление лизосом при системной красной волчанке, нарушая расщепление Rab39a каспазой-1». Журнал иммунологии . 201 (2): 371–382. doi :10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID  29866702 . 

Внешние ссылки