Янус-киназа ( JAK ) представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, которые передают опосредованные цитокинами сигналы по пути JAK-STAT . Первоначально они были названы « просто еще одной киназой » 1 и 2 (поскольку они были лишь двумя из многих открытий в ходе скрининга киназ на основе ПЦР ), [1] но в конечном итоге были опубликованы как «киназы Януса». Название взято от двуликого римского бога начала, конца и двойственности Януса , поскольку JAK обладают двумя почти идентичными доменами, переносящими фосфат. Один домен проявляет киназную активность, тогда как другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Четыре члена семьи JAK:
Трансгенные мыши, которые не экспрессируют JAK1, имеют дефектные реакции на некоторые цитокины, такие как гамма-интерферон . [2] JAK1 и JAK2 участвуют в передаче сигналов интерферона II типа (гамма-интерферона), тогда как JAK1 и TYK2 участвуют в передаче сигналов интерферона I типа . Мыши, которые не экспрессируют TYK2, имеют дефектную функцию естественных клеток-киллеров . [3]
Поскольку члены семейств цитокиновых рецепторов типа I и типа II не обладают каталитической киназной активностью, они полагаются на тирозинкиназы семейства JAK для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их путях передачи сигнала . Рецепторы существуют в виде парных полипептидов, таким образом , обнаруживая два внутриклеточных домена передачи сигналов.
JAK связаны с богатой пролином областью в каждом внутриклеточном домене, примыкающей к клеточной мембране и называемой областью box1/box2. После того, как рецептор связывается с соответствующим цитокином / лигандом , он претерпевает конформационные изменения, приближая два JAK достаточно близко, чтобы фосфорилировать друг друга. Аутофосфорилирование JAK вызывает внутри себя конформационные изменения, что позволяет ему преобразовывать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции, называемых STAT (преобразователь сигнала и активатор транскрипции или сигнальная трансдукция и транскрипция) . [4] Активированные STAT диссоциируют от рецептора и образуют димеры перед транслокацией в ядро клетки , где они регулируют транскрипцию выбранных генов .
Некоторыми примерами молекул, которые используют сигнальный путь JAK/STAT, являются колониестимулирующий фактор , пролактин , гормон роста и многие цитокины . Сообщалось также, что Янус-киназы играют роль в поддержании инактивации Х-хромосомы. [5]
Ингибиторы JAK используются для лечения атопического дерматита и ревматоидного артрита . Их также изучают при псориазе , истинной полицитемии , алопеции , эссенциальной тромбоцитемии , язвенном колите , миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго . [6] [7] Примерами являются тофацитиниб , барицитиниб , упадацитиниб и филготиниб . [8]
В 2014 году исследователи обнаружили, что пероральные ингибиторы JAK при пероральном приеме могут восстанавливать рост волос у некоторых субъектов, а нанесение на кожу эффективно способствует росту волос. [9]
Размер JAK варьируется от 120 до 140 кДа и имеет семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса от 1 до 7 (JH1-7). JH1 представляет собой киназный домен, важный для ферментативной активности JAK, и содержит типичные особенности тирозинкиназы, такие как консервативные тирозины, необходимые для активации JAK (например, Y1038/Y1039 в JAK1, Y1007/Y1008 в JAK2, Y980/Y981 в JAK3, и Y1054/Y1055 в Тык2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям белка JAK, облегчающим связывание субстрата . JH2 представляет собой «домен псевдокиназы», домен, структурно похожий на тирозинкиназу и необходимый для нормальной активности киназы, но не обладающий ферментативной активностью. Этот домен может участвовать в регуляции активности JH1 и, вероятно, представлял собой дупликацию домена JH1, который подвергся мутации после дупликации. Домены JH3-JH4 JAK имеют гомологию с доменами Src-гомологии -2 ( SH2 ). Аминоконцевой (NH 2 ) конец (JH4-JH7) Jaks называется доменом FERM (сокращение от полосы 4.1 , эзрин , радиксин и моэзин ) ; этот домен также обнаружен в семействе киназ фокальной адгезии (FAK) и участвует в ассоциации JAK с цитокиновыми рецепторами и/или другими киназами. [4]
