Термодинамическое и кинетическое управление реакцией

Диаграмма энергетического профиля для кинетической и термодинамической реакции продукта.

Термодинамический контроль реакции или кинетический контроль реакции в химической реакции может определять состав в смеси продуктов реакции, когда конкурирующие пути приводят к разным продуктам, а условия реакции влияют на селективность или стереоселективность . Различие имеет значение, когда продукт A образуется быстрее, чем продукт B, поскольку энергия активации для продукта A ниже, чем для продукта B , но продукт B более стабилен. В таком случае A является кинетическим продуктом и имеет преимущество при кинетическом контроле, а B является термодинамическим продуктом и имеет преимущество при термодинамическом контроле. ^{[1] [2] [3]}

Условия реакции, такие как температура, давление или растворитель, влияют на то, какой путь реакции может быть предпочтительным: либо кинетически контролируемый, либо термодинамически контролируемый. Обратите внимание, что это верно только в том случае, если энергия активации двух путей различается, причем один путь имеет более низкую E _a ( энергию активации ), чем другой.

Преобладание термодинамического или кинетического контроля определяет конечный состав продукта, когда эти конкурирующие пути реакции приводят к разным продуктам. Условия реакции, упомянутые выше, влияют на селективность реакции, т. е. на то, какой путь выбран.

Асимметричный синтез — это область, в которой различие между кинетическим и термодинамическим контролем особенно важно. Поскольку пары энантиомеров имеют, по всем намерениям и целям, одинаковую свободную энергию Гиббса, термодинамический контроль по необходимости даст рацемическую смесь . Таким образом, любая каталитическая реакция, которая дает продукт с ненулевым энантиомерным избытком , находится под по крайней мере частичным кинетическим контролем. (Во многих стехиометрических асимметричных превращениях энантиомерные продукты фактически образуются в виде комплекса с источником хиральности до стадии обработки реакции, что технически делает реакцию диастереоселективной. Хотя такие реакции все еще обычно контролируются кинетическим путем, термодинамический контроль, по крайней мере, возможен, в принципе.)

Объем

В реакциях Дильса-Альдера

Реакция Дильса -Альдера циклопентадиена с фураном может давать два изомерных продукта. При комнатной температуре преобладает кинетический контроль реакции, и основным продуктом реакции является менее стабильный эндо-изомер 2. При 81 °C и после длительного времени реакции может установиться химическое равновесие , и образуется термодинамически более стабильный экзо-изомер 1. ^[4] Экзо - продукт более стабилен в силу меньшей степени стерической перегрузки , в то время как эндо- продукту благоприятствует перекрытие орбиталей в переходном состоянии .

Термодинамическое и кинетическое управление реакцией циклопанедиена и фурана

Выдающийся и очень редкий пример полного кинетического и термодинамического контроля реакции в процессе тандемной меж- /внутримолекулярной реакции Дильса–Альдера бис-фурилдиенов 3 с гексафтор-2-бутином или диметилацетилендикарбоксилатом (ДМАД) был обнаружен и описан в 2018 году. ^{[5] [6]} При низкой температуре реакции протекают хемоселективно, приводя исключительно к аддуктам пинцер-[4+2]-циклоприсоединения ( 5 ). При повышенных температурах наблюдается исключительное образование домино -аддуктов ( 6 ).

Кинетический и термодинамический контроль тандемной реакции Дильса–Альдера.

Проведены теоретические расчеты DFT реакции между гексафтор-2-бутином и диенами 3a - c . Реакция, начинающаяся с [4+2]-циклоприсоединения CF ₃ C≡CCF ₃ к одному из фурановых фрагментов, протекает согласованно через TS1 и представляет собой лимитирующую стадию всего процесса с активационным барьером Δ G ^‡ ≈ 23,1–26,8 ккал/моль.

Профиль свободной энергии Гиббса для реакции между бис -диенами 3a-c и гексафтор-2-бутином. Относительные энергии показаны в ккал/моль для X = CH ₂ (обычный текст), S ( курсив ) и NC(O)CF ₃ ( жирный ).

Далее реакция может протекать по двум конкурирующим каналам, то есть либо приводя к продуктам типа пинцет 5 через TS2k , либо приводя к образованию продукта домино 6 через TS2t . Расчеты показали, что первый канал кинетически более выгоден (Δ G ^‡ ≈ 5,7–5,9 ккал/моль). Между тем, продукты домино 6 термодинамически более стабильны, чем 5 (Δ G ^‡ ≈ 4,2–4,7 ккал/моль), и этот факт может вызвать изомеризацию 5 в 6 при повышенной температуре. Действительно, рассчитанные активационные барьеры для изомеризации 5 → 6 через ретрореакцию Дильса–Альдера 5 с последующим внутримолекулярным [4+2]-циклоприсоединением в промежуточном звене цепи 4 с получением 6 составляют 34,0–34,4 ккал/моль.

В химии енолятов

При протонировании енолят -иона кинетический продукт — енол , а термодинамический продукт — кетон или альдегид . Карбонильные соединения и их енолы быстро взаимозаменяются посредством переноса протонов , катализируемого кислотами или основаниями , даже в следовых количествах, в этом случае опосредованного енолятом или источником протонов.

При депротонировании несимметричного кетона кинетический продукт представляет собой енолят, образующийся в результате удаления наиболее доступного α-H, тогда как термодинамический продукт имеет более высокозамещенный енолятный фрагмент. ^{[7] [8] [9] [10]} Использование низких температур и стерически сложных оснований увеличивает кинетическую селективность. Здесь разница в p K _b между основанием и енолятом настолько велика, что реакция по существу необратима, поэтому уравновешивание, приводящее к термодинамическому продукту, вероятно, является обменом протонов, происходящим во время добавления между кинетическим енолятом и еще не прореагировавшим кетоном. Обратное добавление (добавление кетона к основанию) с быстрым перемешиванием минимизирует это. Положение равновесия будет зависеть от противокатиона и растворителя.

Кинетическая и термодинамическая депротонизация 2- метилциклогексанона .

Если используется гораздо более слабое основание, депротонирование будет неполным, и будет равновесие между реагентами и продуктами. Термодинамический контроль достигается, однако реакция остается неполной, если только енолят продукта не будет захвачен, как в примере ниже. Поскольку переносы H происходят очень быстро, реакция захвата медленнее, соотношение захваченных продуктов в значительной степени отражает равновесие депротонирования.

Термодинамическая депротонизация 2-метилциклогексанона с улавливанием енолята.

В электрофильных добавках

Реакция электрофильного присоединения бромистого водорода к 1,3-бутадиену при температуре выше комнатной приводит преимущественно к термодинамически более стабильному 1,4-аддукту, 1-бром-2-бутену, но понижение температуры реакции до температуры ниже комнатной благоприятствует образованию кинетического 1,2-аддукта, 3-бром-1-бутена. ^[3]

Присоединение HBr к бутадиену в эфире. Данные из Elsheimer (2000).

Обоснование различной селективности следующее: оба продукта являются результатом протонирования Марковникова в положении 1, что приводит к резонансно -стабилизированному аллильному катиону. Аддукт 1,4 помещает больший атом Br в менее загруженное место и включает более высокозамещенный алкеновый фрагмент, тогда как аддукт 1,2 является результатом атаки нуклеофила (Br− ⁾ на углерод аллильного катиона, несущего наибольший положительный заряд (более высокозамещенный углерод является наиболее вероятным местом для положительного заряда).

механизм гидробромирования бутадиена

Характеристики

• В принципе, каждая реакция находится в континууме между чистым кинетическим контролем и чистым термодинамическим контролем. Эти термины относятся к заданной шкале температуры и времени. Процесс приближается к чистому кинетическому контролю при низкой температуре и коротком времени реакции. Для достаточно большой шкалы времени каждая реакция приближается к чистому термодинамическому контролю, по крайней мере, в принципе. ^{[11] [12]} Эта шкала времени становится короче по мере повышения температуры.
• В каждой реакции первым образуется тот продукт, который образуется легче всего. Таким образом, каждая реакция априори начинается под кинетическим контролем. ^[13]
• Необходимым условием термодинамического контроля является обратимость или механизм, позволяющий уравновешивать продукты. Реакции считаются протекающими под термодинамическим контролем реакции, когда обратная реакция достаточно быстра, чтобы равновесие устанавливалось в течение отведенного времени реакции. Таким образом, термодинамически более стабильный продукт всегда оказывается в приоритете.
• При контроле кинетической реакции одна или обе прямые реакции, приводящие к возможным продуктам, значительно быстрее, чем равновесие между продуктами. После времени реакции t соотношение продуктов является отношением констант скорости k и, таким образом, функцией разницы в энергиях активации E _a или Δ G ^‡ :

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{t}}{[B]_{t}}}\right)=\ln \left({\frac {k_{A}}{k_{B}}}\right)=-{\frac {\Delta E_{a}}{RT}}}$     (уравнение 1)

Если не предотвратить уравновешивание (например, путем удаления продукта из реакционной смеси сразу после его образования), «чистый» кинетический контроль, строго говоря, невозможен, поскольку некоторое количество уравновешивания произойдет до того, как реагенты будут полностью израсходованы. На практике многие системы хорошо аппроксимируются как работающие под кинетическим контролем из-за пренебрежимо медленного уравновешивания. Например, многие энантиоселективные каталитические системы дают почти энантиомерный продукт (> 99% ee), даже если энантиомерные продукты имеют одинаковую свободную энергию Гиббса и одинаково предпочтительны термодинамически.

• При чисто термодинамическом контроле реакции, когда равновесие достигнуто, распределение продуктов будет функцией стабильности G °. После бесконечного времени реакции отношение концентраций продуктов будет равно константе равновесия K _eq и, следовательно, будет функцией разности свободных энергий Гиббса ,

${\displaystyle \ln \left({\frac {[A]_{\infty }}{[B]_{\infty }}}\right)=\ln \ K_{eq}=-{\frac {\Delta G^{\circ }}{RT}}}$     (уравнение 2)

В принципе, «чистый» термодинамический контроль также невозможен, поскольку равновесие достигается только после бесконечного времени реакции. На практике, если A и B взаимопревращаются с общими константами скорости k _f и k _r , то для большинства практических целей изменение состава становится незначительным после t ~ 3,5/( k _f + k _r ), или приблизительно пяти периодов полураспада, и соотношение продуктов системы можно рассматривать как результат термодинамического контроля.

• В целом, короткое время реакции благоприятствует кинетическому контролю, тогда как более длительное время реакции благоприятствует термодинамическому контролю реакции. Низкие температуры повысят селективность в обоих наборах условий, поскольку T находится в знаменателе в обоих случаях. Идеальной температурой для оптимизации выхода наиболее быстро образующегося продукта будет самая низкая температура, которая обеспечит завершение реакции за разумное время. ^[14] Идеальной температурой для реакции под термодинамическим контролем является самая низкая температура, при которой равновесие будет достигнуто за разумное время. ^[15] При необходимости селективность можно увеличить, медленно охлаждая реакционную смесь, чтобы сместить равновесие дальше в сторону наиболее стабильного продукта. Когда разница в стабильности продукта очень велика, термодинамически контролируемый продукт может доминировать даже в относительно энергичных условиях реакции.
• Если реакция находится под термодинамическим контролем при данной температуре, она также будет находиться под термодинамическим контролем при более высокой температуре в течение того же времени реакции.
• Точно так же, если реакция находится под кинетическим контролем при данной температуре, она будет находиться под кинетическим контролем и при любой более низкой температуре в течение того же времени реакции.
• Если предположить, что новая реакция будет априори находиться под кинетическим контролем, то можно обнаружить наличие механизма равновесия (и, следовательно, возможность термодинамического контроля), если распределение продуктов:
  • меняется со временем,
  • показывает, что один продукт доминирует при одной температуре, а другой — при другой температуре (инверсия доминирования), или
  • изменяется с температурой, но не согласуется с уравнением 1, то есть изменение температуры (без изменения времени реакции) вызывает изменение соотношения продуктов, которое больше или меньше, чем можно было бы ожидать от изменения только температуры, предполагая, что оно в значительной степени инвариантно с температурой в умеренном диапазоне температур. ^[16] ${\displaystyle {[A]_{t}}/{[B]_{t}}}$ ${\displaystyle \Delta E_{a}}$
• Таким же образом можно обнаружить возможность кинетического контроля, если изменение температуры вызывает изменение соотношения продуктов, которое не согласуется с уравнением 2, предполагая, что оно в значительной степени инвариантно с температурой в умеренном диапазоне температур. ^[17] ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$

История

Первыми, кто сообщил о связи между кинетическим и термодинамическим контролем, были Р. Б. Вудворд и Гарольд Бэр в 1944 году. ^[18] Они повторно исследовали реакцию между малеиновым ангидридом и фульвеном, впервые описанную в 1929 году Отто Дильсом и Куртом Альдером . ^[19] Они заметили, что хотя эндо-изомер образуется быстрее, более длительное время реакции, а также относительно повышенные температуры приводят к более высоким соотношениям экзо/эндо, которые необходимо учитывать в свете замечательной стабильности экзо-соединения, с одной стороны, и очень легкой диссоциации эндо-изомера, с другой.

CK Ingold с ED Hughes и G. Catchpole независимо друг от друга описали термодинамическую и кинетическую модель управления реакцией в 1948 году. ^[20] Они повторно исследовали определенную аллильную перегруппировку, о которой сообщил в 1930 году Якоб Мейзенгеймер . ^[21] Было обнаружено, что сольволиз гамма-фенилаллилхлорида с AcOK в уксусной кислоте дает смесь гамма- и альфа-ацетата, причем последний превращается в первый путем уравновешивания. Это было интерпретировано как случай в области анионотропии явления, известного в прототропии, различия между кинетическим и термодинамическим контролем в ионной рекомбинации .

Ссылки

1. Органическая химия, 3-е изд., MA Fox & JK Whitesell, Jones & Bartlett, 2004 ISBN  0-7637-2197-2
2. Руководство по механизмам в органической химии, 6-е издание, Питер Сайкс, Pearson Prentice Hall, 1986. ISBN 0-582-44695-3 
3. Введение в органическую химию I, Сет Роберт Элсхаймер, Blackwell Publishing, 2000 ISBN 0-632-04417-9 
4. Расширенная органическая химия, часть A: Структура и механизмы, 5-е изд., Фрэнсис А. Кэри, Ричард Дж. Сандберг, 2007 ISBN 978-0-387-44899-2 
5. Ксения К. Борисова, Елизавета А. Квятковская, Евгения В. Никитина, Ринат Р. Айсин, Роман А. Новиков и Федор И. Зубков. «Классический пример полного кинетического и термодинамического контроля. Реакция Дильса-Альдера между DMAD и бис-фурилдиенами». J. Org. Chem., 2018, 83 (8), стр. 4840-4850. doi:10.1021/acs.joc.8b00336 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.8b00336
6. Ксения К. Борисова, Евгения В. Никитина, Роман А. Новиков, Виктор Н. Хрусталев, Павел В. Дороватовский, Ян В. Зубавичус, Максим Л. Кузнецов, Владимир П. Зайцев, Алексей В. Варламов и Федор И. Зубков . «Реакции Дильса-Альдера между гексафтор-2-бутином и бисфурилдиенами: кинетический и термодинамический контроль». хим. Коммун., 2018, 54, стр. 2850-2853. doi:10.1039/c7cc09466c http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cc/c7cc09466c#!divAbstract
7. Термодинамический продукт против кинетического продукта
8. Жан д'Анджело, Тетраэдр, отчет номер 25: Кетоновые еноляты: региоспецифическое получение и синтетическое использование , Тетраэдр, том 32, выпуск 24, 1976, страницы 2979-2990, ISSN  0040-4020, doi : 10.1016/0040-4020(76)80156-1
9. Химия карбанионов. IX. Еноляты калия и лития, полученные из циклических кетонов Herbert O. House, Barry M. Trost J. Org. Chem., 1965, 30 (5), стр. 1341–1348 doi :10.1021/jo01016a001
10. Химия карбанионов. XV. Стереохимия алкилирования 4-трет-бутилциклогексанона Herbert O. House, Ben A. Tefertiller, Hugh D. Olmstead J. Org. Chem., 1968, 33 (3), стр. 935–942 doi :10.1021/jo01267a002
11. Хопаде, Тушар; Мете, Тримбак; Арора, Джотсна; Бхат, Рамакришна (2018). «Неблагоприятное влияние более высокой загрузки катализатора и более длительного времени реакции на энантиоселективность в органокаталитической многокомпонентной реакции». Химия: Европейский журнал . 24 (23): 6036–6040. doi :10.1002/chem.201800278. PMID  29465758.
12. Рулли, Джузеппе; Дуангди, Нонгнапхат; Баер, Катрин; Хаммель, Вернер; Беркессель, Альбрехт; Грёгер, Харальд (2011). «Направление кинетически и термодинамически контролируемого органокатализа и его применение в химико-ферментативном синтезе». Angewandte Chemie International Edition . 50 (34): 7944–7947. doi : 10.1002/anie.201008042 . PMID  21744441. S2CID  42971817.
13. Это неверно только в том случае, если последующее уравновешивание происходит так же быстро или быстрее.
14. Если только вас не устраивает незавершенная реакция, в таком случае может потребоваться отделение продукта от непрореагировавшего исходного материала.
15. В худшем случае K _экв будет приближаться к 1 по мере повышения T , а доля наиболее стабильного продукта будет стремиться к 50% реакционной смеси.
16. будет независим от температуры или почти не зависит от нее, если мало, что имело бы место, если бы определяющие скорость стадии, приводящие к каждому продукту, имели одинаковую молекулярность , например, если бы обе включали столкновения с одним и тем же реагентом. ${\displaystyle \Delta E_{a}}$ ${\displaystyle \Delta S^{\ddagger }}$
17. будет независим от температуры или почти не зависит от нее, если мало, что имело бы место, если бы общие превращения в каждом продукте имели одинаковую молекулярность , например, если бы оба были фрагментацией молекулы с образованием пары молекул или если бы оба были конденсацией двух молекул с образованием одной молекулы. ${\displaystyle \Delta G^{\circ }}$ ${\displaystyle \Delta S^{\circ }}$
18. Исследования реакций присоединения диенов. II.1 Реакция 6,6-пентаметиленфульвена с малеиновым ангидридом RB Woodward, Harold Baer J. Am. Chem. Soc., 1944, 66 (4), стр. 645–649 doi :10.1021/ja01232a042
19. Дильс О. и Алдер К. (1929), Synthesen in der Hydroaromatischen Reihe, IV. Mitteilung: Über die Anlagerung von Maleinsäure-angidrid an arylierte Diene, Triene und Fulvene (Mitbearbeitet von Paul Pries). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (серии A и B), 62: 2081–2087. дои : 10.1002/cber.19290620829
20. Перегруппировка и замещение в анионотропных системах. Часть III. Механизм и равновесие в анионотропных изменениях AG Catchpole, ED Hughes и CK Ingold J. Chem. Soc., 1948, 8-17 doi :10.1039/JR9480000008
21. Майзенхаймер Дж. и Линк Дж. (1930), Über die Verschiebung in der Allyl-Gruppe. 3. Mitteilung über Замена и добавление . Юстус Либигс Аннален дер Хими, 479: 211–277. дои : 10.1002/jlac.19304790114