Молекулы MHC класса II представляют собой класс молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые обычно встречаются только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки , макрофаги , некоторые эндотелиальные клетки , эпителиальные клетки тимуса и В-клетки . Эти клетки играют важную роль в инициировании иммунных реакций .
Антигены , представленные пептидами класса II, происходят из внеклеточных белков (а не цитозольных, как в MHC класса I ).
Загрузка молекулы MHC класса II происходит путем фагоцитоза ; внеклеточные белки подвергаются эндоцитозу , перевариваются в лизосомах , а полученные эпитопные пептидные фрагменты загружаются на молекулы MHC класса II перед их миграцией на поверхность клетки .
У людей белковый комплекс MHC класса II кодируется комплексом генов человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) . HLA, соответствующие MHC класса II, — это HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ и HLA-DR .
Мутации в комплексе генов HLA могут привести к синдрому голых лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC II класса.
Подобно молекулам MHC класса I , молекулы класса II также являются гетеродимерами , но в этом случае состоят из двух гомогенных пептидов, α- и β-цепи, обе из которых кодируются в MHC. [1] Подобозначение α1, α2 и т. д. относится к отдельным доменам в гене HLA ; каждый домен обычно кодируется другим экзоном в гене, а некоторые гены имеют дополнительные домены, которые кодируют лидерные последовательности, трансмембранные последовательности и т. д. Эти молекулы имеют как внеклеточные области, так и трансмембранную последовательность и цитоплазматический хвост. Области α1 и β1 цепей объединяются, образуя домен, связывающий пептид с дистальной мембраной, в то время как области α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей, образуют домен, подобный иммуноглобулину, проксимальной мембране. Антигенсвязывающая бороздка, где связывается антиген или пептид, состоит из двух стенок α-спиралей и β-слоя. [2]
Поскольку антигенсвязывающая бороздка молекул MHC класса II открыта с обоих концов, в то время как соответствующая бороздка молекул класса I закрыта с обоих концов, антигены, представляемые молекулами MHC класса II, длиннее и обычно имеют длину от 15 до 24 аминокислотных остатков.
Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных, иммунных антиген-презентирующих клетках , но также могут быть индуцированы на других клетках интерфероном γ . [3] Они экспрессируются на эпителиальных клетках в тимусе и на АПК на периферии. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в АПК CIITA , который является трансактиватором MHC класса II. CIITA экспрессируется исключительно на профессиональных АПК; однако непрофессиональные АПК также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как уже упоминалось, интерферон γ (IFN γ) запускает экспрессию CIITA и также отвечает за преобразование моноцитов , которые являются клетками, отрицательными по MHC класса II, в функциональные АПК, которые экспрессируют MHC класса II на своей поверхности. [4]
MHC II класса также экспрессируется на врожденных лимфоидных клетках группы 3 .
Наличие молекул MHC класса II, представляющих надлежащие пептиды, которые связаны стабильно, необходимо для общей иммунной функции. [5] Поскольку MHC класса II загружен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут инфицировать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют в основном с иммунными клетками, такими как Т-хелперные клетки ( CD4 + ). Представленный пептид регулирует, как Т-клетки реагируют на инфекцию. [5] Стабильное связывание пептида необходимо для предотвращения отсоединения и деградации пептида, которые могут произойти без надежного прикрепления к молекуле MHC. [5] Это помешало бы распознаванию антигена Т-клетками, привлечению Т-клеток и надлежащему иммунному ответу. [5] Инициированный соответствующий иммунный ответ может включать локализованное воспаление и отек из-за привлечения фагоцитов или может привести к полноценному иммунному ответу антител из-за активации В-клеток .
Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматическом ретикулуме цепи α и β образуются и связываются со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепь . [6] У новообразующегося белка MHC класса II в шероховатом ЭР пептидсвязывающая щель заблокирована инвариантной цепью (Ii; тример), чтобы предотвратить связывание им клеточных пептидов или пептидов из эндогенного пути (например, тех, которые будут загружены в MHC класса I).
Инвариантная цепь также облегчает экспорт MHC класса II из ER в аппарат Гольджи , за которым следует слияние с поздней эндосомой, содержащей эндоцитированные, деградированные белки. Затем инвариантная цепь поэтапно разрушается протеазами, называемыми катепсинами , оставляя только небольшой фрагмент, известный как CLIP , который поддерживает блокировку щели связывания пептида на молекуле MHC. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM , облегчает удаление CLIP и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Затем стабильный MHC класса II представляется на поверхности клетки.
После того, как комплексы MHC класса II синтезированы и представлены на АПК, они не могут быть экспрессированы на поверхности клетки бесконечно из-за интернализации плазматической мембраны АПК (антигенпрезентирующими клетками). В некоторых клетках антигены связываются с переработанными молекулами MHC класса II, пока они находятся в ранних эндосомах , в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки, интернализуют антигены посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и создают молекулы MHC класса II плюс пептид в эндосомально-лизосомальном отсеке процессинга антигена, который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Это предполагает, что после интернализации антигена уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритных клетках могут быть рециркулированы и преобразованы в новые молекулы MHC класса II плюс пептид. [4]
В отличие от MHC I, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является приобретение патогена посредством фагоцитоза. Затем патоген расщепляется в лизосоме, а затем нужный компонент приобретается и загружается в молекулу MHC II. Затем молекула MHC II перемещается на поверхность, чтобы представить антиген хелперной Т-клетке . MHC II активирует хелперные Т-клетки, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещества, которые помогут индуцировать другие клетки, помогающие бороться с патогенами вне клеток.
В этом пути задействовано несколько молекул. [7]
PIK3R2 и PIP5K1A — это две киназы , которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивая PSD4 субстратами для его способности загружать GTP. PSD4 как фактор обмена гуанина загружает ARL14/ARF7 GTP. Затем ARF7EP взаимодействует с MYO1E , который связывается с актиновыми миофибриллами. В целом этот комплекс способствует поддержанию загруженных MHC-II везикул внутри незрелой дендритной клетки , препятствуя их транслокации к клеточной мембране.
Один из типов дефицита MHC класса II, также называемый синдромом голых лимфоцитов , обусловлен мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов MHC класса II. [15] Это приводит к истощению Т-клеток CD4 и некоторых изотипов иммуноглобулинов, даже если присутствуют нормальные уровни как клеток CD8 , так и В-клеток . Дефицитные молекулы MHC класса II не способны представлять антигены Т-клеткам и должным образом активировать Т-клетки. Затем Т-клетки не могут пролиферировать и секретируют цитокины , которые обычно участвуют в иммунном ответе. Дефицитные молекулы MHC класса II влияют не только на активацию и пролиферацию Т-клеток, но и на остальную часть каскада иммунного ответа, который включает В-клетки. Следовательно, при этом уменьшении количества Т-клеток Т-клетки не могут взаимодействовать и активировать В-клетки. Обычно, когда В-клетки активируются, они делятся, пролиферируют и дифференцируются, что включает дифференциацию этих клеток в плазматические клетки, которые отвечают за выработку антител. [16] Однако, когда есть дефицит молекул MHC II класса, B-клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки , что приводит к дефициту антител , которые не могут выполнять свои функции так, как от них ожидают. Единственной современной формой лечения является пересадка костного мозга, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не доживают до десяти лет. [17]
Гены и молекулы MHC класса II связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является диабет I типа . Гены HLA класса II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследования диабета I типа, составляя около 40-50% наследуемости . Аллели этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по-видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. Были выявлены специфические полиморфизмы аллелей , повышающие риск (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с устойчивостью к заболеванию. [18]