Классический путь комплемента — один из трех путей, активирующих систему комплемента , которая является частью иммунной системы . Классический путь комплемента инициируется комплексами антиген-антитело с изотипами антител IgG и IgM . [1] [2]
После активации ряд белков привлекаются для генерации C3-конвертазы (C4b2b, исторически именуемой C4b2a), которая расщепляет белок C3 . Компонент C3b расщепленного C3 связывается с C3-конвертазой (C4b2b) для генерации C5-конвертазы (C4b2b3b), которая расщепляет белок C5 . Расщепленные продукты привлекают фагоциты к месту инфекции и помечают клетки-мишени для устранения путем фагоцитоза. Кроме того, C5-конвертаза инициирует терминальную фазу системы комплемента, что приводит к сборке комплекса мембранной атаки ( MAC ). Комплекс мембранной атаки создает пору на мембране клетки-мишени, вызывая лизис и смерть клетки. [2] [3]
Классический путь комплемента также может быть активирован апоптотическими клетками, некротическими клетками и белками острой фазы . [1] [3] [4]
Классический путь отличается от других путей комплемента своими уникальными триггерами активации и каскадной последовательностью. Активация пути комплемента через классический, лектиновый или альтернативный путь комплемента сопровождается каскадом реакций, в конечном итоге приводящих к комплексу атаки мембраны.
Классический путь комплемента может быть инициирован связыванием комплексов антиген-антитело с белком C1q . Глобулярные области C1q распознают и связываются с Fc- областью изотипов антител IgG или IgM. [2] Эти глобулярные области C1q также могут связываться с бактериальными и вирусными поверхностными белками, апоптотическими клетками и белками острой фазы. [5] При отсутствии этих факторов активации C1q является частью неактивного комплекса C1, который состоит из шести молекул C1q, двух молекул C1r и двух молекул C1s . [1] [4]
Связывание C1q с поверхностью патогена или иммунным комплексом антиген-антитело приводит к конформационным изменениям и активации сериновой протеазы C1r. Активированный C1r затем расщепляет и активирует сериновую протеазу C1s. [3] [4] Активированный C1s расщепляет C4 на C4a и C4b.
Вновь образованный C4b не может оставаться активированным, поскольку после расщепления C4 раскрывается высокореактивная тиоэфирная связь. Тиоэфирная связь расщепляется водой, что приводит к ее расщеплению, которое навсегда дезактивирует молекулу C4b. В результате этого C4b ограничено связыванием только с поверхностями патогенов. Они подвергаются быстрой дезактивации за время, необходимое для перемещения от источника активации, где C1q образует комплекс с иммунным комплексом антиген-антитело (IC) или где C1q напрямую прикреплен к поверхности патогенов. [6]
Поверхностно-связанный C4b действует как рецептор для связывания C2. [6] Связывание C2 и C4b приводит к расщеплению C2 C1 на C2a и C2b. C2b диффундирует в плазму как белковый медиатор воспаления, в то время как C2a остается связанным с C4b, образуя C3-конвертазу (C4b2a). Функция мембранно-связанной C3-конвертазы заключается в расщеплении многих молекул C3 на C3a и C3b. C3a представляет собой меньший фрагмент C3, который является мощным медиатором воспаления.
C3b может действовать как опсонин. C3b очень похож на C4 как по структуре, так и по функции, также имеет тиоэфирную связь, которая заставляет его прикрепляться к поверхностному нуклеофилу активатора (а именно патогена или IC). Фагоциты имеют рецепторы для C3b и в результате связывания рецептора с лигандом способны легче распознавать и поглощать молекулы патогена. В то время как анафилатоксин C3a взаимодействует со своим рецептором C3a (C3aR) для привлечения лейкоцитов, C3b способствует дальнейшей активации комплемента ниже по течению. [1] [3]
C3b связывается с C3-конвертазой (C4b2b), образуя C5-конвертазу (C4b2b3b). Затем C5-конвертаза расщепляет C5 на C5a и C5b. [3] Как и C3a, C5a также является анафилатоксином, который взаимодействует со своим родственным рецептором C5a (C5aR) для привлечения лейкоцитов. [1] Последующие взаимодействия между C5b и другими терминальными компонентами C6, C7, C8 и C9 образуют комплекс атаки мембраны или комплекс C5b-9, который образует поры на мембранах клеток-мишеней для лизиса. [7]
Из-за своей роли во врожденной иммунной системе классический комплемент был вовлечен в ряд заболеваний, связанных с патогенами. Комплемент отвечает за иммунную воспалительную реакцию в жировых тканях, которая вовлечена в развитие ожирения . [8] Ожирение, в свою очередь, приводит к аномально высокому уровню активации комплемента через продукцию компонента C1 классического пути, что может привести к воспалению тканей и, в конечном итоге, к резистентности к инсулину , однако точные механизмы, которые вызывают это, пока неизвестны. [8]
Иммунотерапии были разработаны для обнаружения и уничтожения клеток, инфицированных вирусом ВИЧ, посредством классической активации комплемента. [9] Этот процесс включает создание синтетических пептидов, которые нацелены на консервативные области в специфических белках ВИЧ и вызывают специфичный иммунный ответ антител через антитела IgG. Это важно для нацеливания на вирус в его внутриклеточной фазе, поскольку антитела, специфичные для синтетических пептидов, могут запустить классический путь комплемента и вызвать гибель инфицированных ВИЧ клеток.
Классическая активация комплемента также была показана для борьбы с метициллин-резистентным золотистым стафилококком. [10] Было обнаружено, что определенные варианты антитела IgM связывают метициллин-резистентный золотистый стафилококк; было обнаружено, что эти IgM имеют решающее значение для активации комплемента через классический путь и последующего уничтожения бактерий. Было показано, что методы лечения, использующие классическую активацию комплемента, эффективны для нацеливания и уничтожения раковых клеток и уничтожения опухолей. [11] Было показано, что тахиплезин , небольшой пептид, проявляет эти эффекты. При инъекции в целевую ткань стимулирует набор C1q и активирует последующие события, в конечном итоге приводя к образованию комплекса C5b-9, который повреждает опухолевые клетки, убивая их.
Отсутствие регуляции классического пути комплемента через дефицит ингибитора C1 приводит к эпизодическому ангионевротическому отеку . [1] Дефицит ингибитора C1 может быть наследственным или приобретенным, приводя к наследственному или приобретенному ангионевротическому отеку. [12] Ингибитор C1 играет роль инактивации C1r и C1s для предотвращения дальнейшей нисходящей активности классического комплемента. [13] [12] Ингибитор C1 контролирует процессы, участвующие в поддержании сосудистой проницаемости. В результате уровни ингибитора C1 менее 50% от стандарта приводят к повышенной сосудистой проницаемости, характерной для ангионевротического отека. [12] Cinryze, ингибитор C1-эстеразы, полученный из человеческой плазмы, был одобрен для использования в 2008 году для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека. [14] [15]
Дефицит белка C1q классического пути комплемента может привести к развитию системной красной волчанки . [2] [16] Среди многих функций C1q, C1q запускает клиренс иммунных комплексов и апоптотических клеток путем активации классического пути и связывания непосредственно с фагоцитами. [1] [17] Следовательно, системная красная волчанка из-за недостаточного количества C1q характеризуется накоплением аутоантител и апоптотических клеток. [4] Проводятся исследования с целью изучения антител к C1q в качестве диагностического маркера системной красной волчанки. [18] [19]