В иммунологии клональная делеция — это процесс удаления Т- и В- лимфоцитов из репертуара иммунной системы . [1] [2] Процесс клональной делеции помогает предотвратить распознавание и разрушение собственных клеток-хозяев, что делает его типом отрицательного отбора . В конечном счете, клональная делеция играет роль в центральной толерантности . [3] Клональная делеция может помочь защитить людей от аутоиммунитета , когда организм вырабатывает иммунный ответ на свои собственные клетки. Это один из многих методов, используемых организмом при иммунной толерантности .
Центральная толерантность и клональная делеция не привлекали особого внимания в ранние годы иммунологии. [2] [4] Фрэнк Макфарлейн Бернет был первым, кто предложил идею клональной делеции. Несколько ключевых открытий помогли Бернету в этом открытии. В 1936 году Эрих Трауб продемонстрировал, что когда развивающаяся мышь в матке заражается вирусом, после рождения она не вызывает реакции антител на тот же вирус. В то время как мышь, которая развивается нормально без внедрения вируса во время развития, разовьет иммунный ответ на тот же вирус при заражении после рождения. [5] [6] Затем в 1945 году Рэй Дэвид Оуэнс заметил, что неидентичные близнецы крупного рогатого скота не могли отторгать кровь друг друга, когда у крупного рогатого скота были разные группы крови. [4] [5] Сочетание доказательств Трауба и наблюдений Оуэнса помогло Бернету и его партнеру Фрэнку Феннеру предположить, что «собственные» маркеры для клеток-хозяев определяются в эмбриональном состоянии. [5] Затем в 1959 году Бернет смог выдвинуть гипотезу клональной селекции. [2] [5] В части этой гипотезы Бернет утверждал, что аутореактивный лимфоцит будет уничтожен до созревания, чтобы предотвратить дальнейшую пролиферацию. [2] [7] Бернет и другие впоследствии получили Нобелевскую премию в 1960 году за свой вклад в иммунологическую толерантность. [4] В настоящее время клональная делеция является широко обсуждаемой темой в иммунологии и трансплантологии на протяжении последних десятилетий. [5]
В иммунной системе находятся миллионы В- и Т-лимфоцитов. По мере развития Т- или В-лимфоцитов они могут перестраивать свой геном , чтобы экспрессировать уникальный антиген , который будет распознавать определенный эпитоп на патогене . [8] [9] Существует большое разнообразие распознаваемых эпитопов, и, как следствие, некоторые В- и Т-лимфоциты могут развить способность распознавать себя. [10] Чтобы этого не произошло, каждый образующийся Т- и В-лимфоцит представлен собственным антигеном. [2] [7] Если рецептор антигена, присутствующий на лимфоците, взаимодействует с собственным антигеном с высокой степенью сродства, то этот лимфоцит классифицируется как «самореактивный». Эти «самореактивные» лимфоциты затем подвергнутся процессу клональной делеции. Это достигается посредством апоптоза уважаемой клетки, в конечном итоге удаляя клетку из иммунной системы. [2] Важно отметить, что не все лимфоциты, проявляющие высокую аффинность к аутоантигену, подвергаются клональной делеции. Если аутореактивные клетки избегают клональной делеции, на периферии существуют механизмы, включающие Т-регуляторные клетки, которые не позволяют хозяину получить аутоиммунное заболевание. [7] Однако как для В-, так и для Т-клеток в первичных лимфоидных органах клональная делеция является наиболее распространенной формой отрицательного отбора. Процесс клональной делеции помогает защитить хозяина от аутоиммунитета. [2] [7]
B- и T-лимфоциты проверяются на аутореактивность в первичных лимфоидных органах , перед тем как попасть на периферию. [2] Место, в котором это происходит, зависит от типа лимфоцита. [8] B-лимфоциты развиваются и созревают в костном мозге. В то время как T-лимфоциты развиваются в костном мозге и созревают позже в тимусе, отсюда и T. [8] Механизмы центральной толерантности не полностью аффективны, и некоторые аутореактивные лимфоциты могут попасть в кровообращение. Однако иммунная система имеет вторичную защиту на периферии, чтобы защититься от этого, называемую периферической толерантностью . [11] [12]
Регулирование аутореактивных В-лимфоцитов может происходить на многих различных стадиях развития В-клеток. Первая линия защиты происходит в костном мозге, до того, как аутореактивная клетка сможет достичь циркуляции. [8] [11] Это происходит после того, как собран функциональный рецептор В-клеток (BCR). [3] Если BCR демонстрирует высокое сродство к аутоантигену, то в этот момент может произойти клональная делеция. Однако некоторые аутореактивные В-лимфоциты могут проскользнуть через эту контрольную точку и попасть в кровообращение. Если это происходит, то тогда вступает в силу периферическая толерантность. Это процесс удаления аутореактивных клеток из кровообращения после того, как они полностью созрели. Примерами механизмов, используемых при периферической толерантности против аутореактивных В-лимфоцитов, являются анергия и десенсибилизация антигенных рецепторов. Как и центральная толерантность, периферическая толерантность не всегда полностью точна, оставляя возможность для аутореактивного лимфоцита оставаться в кровообращении. [11]
Процесс удаления аутореактивных Т-лимфоцитов происходит в тимусе. [2] [8] [12] Тимус состоит из двух зон: внешней области, называемой корой тимуса , и внутренней области, называемой мозговым веществом тимуса . Внутри этих областей Т-лимфоциты будут подвергаться серии положительного или отрицательного отбора. [12] [13]
Т-лимфоциты сначала проходят положительную селекцию в коре тимуса. Здесь Т-лимфоциты тестируются, чтобы увидеть, могут ли они распознавать свой главный комплекс гистосовместимости класса I или II (MHC I/II). [12] Если Т-лимфоцит может распознавать свой MHC I/II, то он продолжит созревание и переместится в мозговое вещество тимуса. Если Т-лимфоцит не может распознавать себя (MHC I/II), то он подвергнется игнорированию или апоптозу. [13] Тимические дендритные клетки и макрофаги , по-видимому, отвечают за апоптотические сигналы, посылаемые аутореактивным Т-клеткам в коре тимуса. [3] [14]
Т-клетки также имеют возможность подвергаться клональной делеции в мозговом веществе тимуса. Здесь Т-лимфоциты подвергаются отрицательному отбору. [12] [13] В этот момент они сталкиваются с комплексами MHC I/II, представляющими аутоантигены. [12] Если Т-лимфоцит взаимодействует с высоким сродством с комплексом, представляющим аутоантиген, то этот лимфоцит подвергнется апоптозу или дифференцировке Treg . [13] Подобно регуляции В-лимфоцитов, Т-лимфоциты имеют потенциал покидать тимус и по-прежнему оставаться аутореактивными. Однако иммунная система развилась для борьбы с этим посредством периферической толерантности. Механизмы периферической толерантности против аутореактивных Т-лимфоцитов включают клональный арест, клональную анергию и клональное редактирование после. [3]
Полная клональная делеция приводит к апоптозу всех В- и Т-лимфоцитов, проявляющих высокую аффинность к собственному антигену. [2] Неполная клональная делеция приводит к апоптозу большинства аутореактивных В- и Т-лимфоцитов. [2] Полная клональная делеция может привести к возможностям молекулярной мимикрии , которая имеет неблагоприятные последствия для хозяина. [2] Таким образом, неполная клональная делеция позволяет достичь баланса между способностью хозяина распознавать чужеродные антигены и собственные антигены. [2]
Клональная делеция стимулирует микроорганизмы к разработке эпитопов, подобных белкам, обнаруженным в хозяине. Поскольку большинство аутореактивных клеток подвергаются клональной делеции, это позволяет микроорганизмам с эпитопами, подобными антигену хозяина, избегать распознавания и обнаружения Т- и В-лимфоцитами. [2] Однако, если они обнаружены, это может привести к аутоиммунному ответу из-за сходства эпитопов на микроорганизме и антигене хозяина. Примеры этого можно увидеть у Streptococcus pyogenes и Borrelia burgdorferi . [2] Возможно, но редко, что молекулярная мимикрия приводит к аутоиммунному заболеванию. [2]
Суперантигены состоят из вирусных или бактериальных белков и могут перехватывать процесс клональной делеции при экспрессии в тимусе, поскольку они напоминают взаимодействие рецептора Т-клеток (TCR) с собственными MHC/пептидами. [1] Таким образом, посредством этого процесса суперантигены могут эффективно предотвращать созревание родственных Т-клеток.