stringtranslate.com

Туберкулез в связи с ВИЧ

Коэпидемия туберкулеза (ТБ) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) является одной из основных проблем мирового здравоохранения в настоящее время. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что туберкулез является основной причиной смерти среди людей с ВИЧ. В 2019 году туберкулез стал причиной 30% из 690 000 смертей, связанных с ВИЧ/СПИДом, во всем мире, а 15% из 1,4 миллиона случаев смерти от туберкулеза в мире произошли среди людей с ВИЧ или СПИДом. [1] Эти два заболевания действуют совместно, поскольку ВИЧ приводит к снижению иммунитета, в то время как туберкулез прогрессирует из-за дефектного иммунного статуса. Наличие ВИЧ повышает вероятность заражения туберкулезом, особенно если у человека низкий уровень Т-клеток CD4. Уровень Т-клеток CD4 ниже 200 (обычно из-за нелеченного ВИЧ) увеличивает риск заражения туберкулезом в 25 раз. [2] Это состояние становится более тяжелым в случае туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (MDRTB) и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (XDRTB), которые трудно поддаются лечению и способствуют повышению смертности (см. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ). Туберкулез может возникнуть на любой стадии ВИЧ- инфекции. Риск и тяжесть туберкулеза увеличиваются вскоре после заражения ВИЧ . Хотя туберкулез может быть относительно ранним проявлением ВИЧ-инфекции, риск туберкулеза прогрессирует по мере снижения количества клеток CD4 вместе с прогрессированием ВИЧ-инфекции. [3] Риск туберкулеза, как правило, остается высоким у ВИЧ-инфицированных пациентов, оставаясь выше фонового риска для общей популяции даже при эффективном восстановлении иммунитета и высоком количестве клеток CD4 при антиретровирусной терапии . [4]

Во всем мире с началом высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с 2000 по 2021 год среди людей с ВИЧ в гораздо больших масштабах, в том числе в условиях ограниченных ресурсов, заболеваемость туберкулезом снизилась на 60%, а смертность от туберкулеза снизилась на 72%. [2] ВААРТ снижает риск заражения туберкулезом у людей с ВИЧ на 67–84%. [2]

Туберкулез и ВИЧ-инфекция

Классически туберкулез поражает верхние доли с полостными поражениями. Но у людей с ВИЧ проявления могут быть атипичными. У людей с ВИЧ и иммуносупрессией могут быть видны нижние доли, не полостные узелковые уплотнения, с опуханием лимфатических узлов ворот или средостения . При прогрессирующем ВИЧ/СПИДе рентгенограмма грудной клетки может быть нормальной. [2]

У людей с ВИЧ и туберкулезом чаще встречается диссеминированный туберкулез (когда туберкулез распространяется в кровоток или в другие органы за пределами легких). Наиболее распространенными местами внелегочного туберкулеза у людей с ВИЧ являются лимфатические узлы, печень, селезенка и центральная нервная система (туберкулезный менингит). [2] Уровень смертности от туберкулезного менингита у людей с ВИЧ составляет 40%. [2] У людей с ВИЧ туберкулез может проявляться в виде сепсиса , при этом некоторые исследования показали, что у 50% госпитализированных пациентов с ВИЧ есть микобактериемия (туберкулез в кровотоке). [2] У людей, инфицированных латентным туберкулезом и ВИЧ, существует 5–10% вероятность того, что латентная туберкулезная инфекция перейдет в активную форму туберкулеза. Если в случае активного заболевания не проводится надлежащее лечение, то уровень смертности составляет около 50%. [5]

Патогенез коинфекции ВИЧ и туберкулеза

Заболевание туберкулезом возникает, когда иммунный ответ неспособен остановить рост микобактерий . Обычно CD4+ Т-хелперы секретируют цитокин IFN-γ , который привлекает макрофаги и стимулирует их уничтожать бактерии туберкулеза и окружать их, образуя гранулему для предотвращения распространения инфекции. [2] Гранулемы отгораживают бактерии туберкулеза и могут остановить заболевание в латентной фазе. У пациентов с ВИЧ, особенно с низким количеством CD4+ Т-хелперов, гранулемы дезорганизованы, плохо сформированы или иногда вообще не формируются, что приводит к распространению туберкулеза по легким и телу. У людей с ВИЧ также снижена дифференциация макрофагов в клетки Лангханса или эпителиоидные клетки , которые помогают формировать гранулемы. Гранулемы также характеризуются повышенной инфильтрацией нейтрофилов, некрозом и увеличением бактерий туберкулеза. [2] Во время ВИЧ-инфекции выработка IFN-γ резко снижается, что приводит к повышению риска развития реактивации или повторного заражения M. tuberculosis у этих пациентов с ВИЧ/ТБ. [6]

У людей с туберкулезом и ВИЧ также наблюдается снижение количества CCRD+ CD4+ Т-клеток на слизистых оболочках и снижение количества специфических для туберкулеза CD4+ Т-клеток, что приводит к повышенной восприимчивости к тяжелой форме туберкулезной инфекции. [2] Таким образом, у людей с ВИЧ и туберкулезом повышен риск туберкулеза в кровотоке (микобактериальная бактериемия ). [2]

ТБ также влияет на развитие ВИЧ. Продукция провоспалительных цитокинов туберкулезными гранулемами (в частности, TNFα ) связана с повышенной виремией ВИЧ, что может ускорить течение заболевания. [7]

Профилактика

Когда ВИЧ-отрицательные дети принимают изониазид после того, как они подверглись воздействию туберкулеза, их риск заражения туберкулезом снижается. [8] Обзор Cochrane [9] исследовал, может ли назначение изониазида ВИЧ-положительным детям помочь предотвратить заболевание этой уязвимой группы туберкулезом. Они включили три исследования, проведенных в Южной Африке и Ботсване, и обнаружили, что назначение изониазида всем детям с диагнозом ВИЧ может снизить риск активного туберкулеза и смерти у детей, которые не получают антиретровирусное лечение. Для детей, принимающих антиретровирусные препараты, не было выявлено явных преимуществ. [ необходима цитата ]

Изониазид, рифапентин или оба могут назначаться лицам с ВИЧ в качестве профилактической терапии и, как было показано, предотвращают заражение туберкулезом (как у тех, кто лечится от ВИЧ, так и у тех, кто не лечился). [2] Профилактическая терапия может назначаться в течение 3-6 месяцев за раз или бессрочно, однако полезность бессрочной профилактической терапии туберкулеза не до конца установлена. Было показано, что изониазид, назначаемый в течение 36 месяцев, снижает риск туберкулеза на 38% по сравнению с 6 месяцами терапии у лиц с ВИЧ. [2] [10] Однако другое исследование показало ограниченную пользу в профилактике туберкулеза путем начала еще одного 3-месячного профилактического режима рифапентина-изониазида через 12 месяцев после первого курса у тех, кто получает терапию от ВИЧ. [11] Рифапентин или рифампицин были связаны с меньшей токсичностью для печени, меньшим риском смерти и повышением приверженности по сравнению с терапией изониазидом. [2]

Вакцина БЦЖ может предотвратить некоторые формы тяжелого туберкулеза у детей с ВИЧ (например, туберкулезный менингит, форма хронического менингита ), но взрослым с ВИЧ вакцина не рекомендуется. [2]

Экспериментальная вакцина против туберкулеза M72/AS01E показала снижение заболеваемости туберкулезом у взрослых на 50%, а ее иммуногенность была продемонстрирована у лиц с ВИЧ. [2]

Диагноз

Туберкулез трудно диагностировать у людей с ВИЧ, поскольку признаки и симптомы могут быть нетипичными. Классические полостные поражения легких обычно отсутствуют, а микобактериальная нагрузка в мокроте низкая, что затрудняет диагностику. [2] GeneXpert MTB/RIF — это тест на основе ПЦР , который может одновременно обнаруживать как туберкулез, так и устойчивость к рифампину с 2-часовым временем ожидания. [2] Тест можно проводить на моче или крови. Напротив, посев мокроты и микроскопическое исследование гораздо менее чувствительны, и для получения результатов посева могут потребоваться недели. Чувствительность GeneXpert MTB/RIF составила 63% у людей с отрицательным мазком, положительной культурой мокроты и 90% у людей с ВИЧ и положительной культурой мокроты. Специфичность составила 96%. [12] XPert MTB/RIF для диагностики туберкулеза рекомендован Всемирной организацией здравоохранения. [13]

Анализ липоарабиноманнана в латеральном потоке мочи (LF-LAM) выявляет гликолипиды липоарибоманнана, обычно находящиеся в стенках клеток туберкулеза, и может использоваться для диагностики туберкулеза. Его чувствительность составляет 52% среди стационарных пациентов и 29% в амбулаторных условиях. Однако чувствительность при диагностике туберкулеза повышается у пациентов с ВИЧ и низким количеством клеток CD4+. [2] Тест рекомендован ВОЗ в местах, где туберкулез и ВИЧ являются эндемичными, и при использовании в качестве части диагностического процесса, как было показано в многочисленных исследованиях, снижает показатели смертности. [2] [14] [15] LAM можно сочетать с XPert MTB/RIF для повышения диагностической эффективности, однако, если оба теста отрицательные и клиническое подозрение на туберкулез у пациентов с ВИЧ остается высоким, может потребоваться начать эмпирическое лечение. [2]

Уход

В настоящее время рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные лица с туберкулезом получали комбинированное лечение от обоих заболеваний, независимо от количества клеток CD4+. Шесть месяцев схемы на основе рифампина являются стандартом лечения для лиц с ВИЧ, у которых развивается туберкулез. [2] Лица с устойчивым к рифампину туберкулезом могут лечиться бедаквилином , претоманидом , линезолидом и моксифлоксацином . [2] Начало АРТ увеличивает риск воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) у лиц с ВИЧ. Связанный с туберкулезом ВСВИ проявляется как воспалительная реакция в течение 3 месяцев после начала АРТ для ВИЧ, поскольку иммунная система реактивируется, и связан с новыми или ухудшением признаков туберкулеза. Стероиды показаны при лечении ВСВИ. [2] Он может проявляться как рецидивирующий туберкулез легких, воспалительный отек лимфатических узлов и имеет уровень смертности 2%, при этом заболеваемость среди лиц с ВИЧ, которые начинают АРТ, составляет 18%. [2] ВСВИ, связанный с воспалением центральной нервной системы, имеет самую высокую смертность. [2] Рекомендуется начинать терапию ВИЧ в течение 2 недель после начала терапии туберкулеза и через 4-8 недель после начала терапии туберкулезного менингита. [2] Преимущества ранней АРТ включают снижение ранней смертности, снижение рецидивов, предотвращение лекарственной устойчивости туберкулеза и снижение частоты ВИЧ-ассоциированных инфекций, отличных от туберкулеза. [16]

Систематический обзор исследовал оптимальные сроки начала антиретровирусной терапии у взрослых с впервые диагностированным туберкулезом легких . [17] Обзор показал, что раннее назначение антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным взрослым с впервые диагностированным туберкулезом улучшает выживаемость у пациентов с низким количеством CD4 (менее 0,050 x 109 клеток/л). Однако такая терапия удваивает риск IRIS . Что касается пациентов с более высоким количеством CD4 (более 0,050 x 109 клеток/л), то доказательств недостаточно, чтобы сделать вывод о преимуществах или рисках ранней антиретровирусной терапии. [ необходима цитата ]

Исследования на молекулярном уровне

Исследование, проведенное на 452 пациентах, показало, что генотип, ответственный за более высокую экспрессию ИЛ-10, делает людей, инфицированных ВИЧ, более восприимчивыми к туберкулезной инфекции. [18] Другое исследование пациентов с коинфекцией ВИЧ-ТБ также пришло к выводу, что более высокий уровень ИЛ-10 и ИЛ-22 делает пациентов с туберкулезом более восприимчивыми к воспалительному синдрому восстановления иммунитета (ВСВИ). [19] Также видно, что коинфекция ВИЧ с туберкулезом также снижает концентрацию иммунопатогенной матриксной металлопротеиназы (ММП), что приводит к снижению воспалительной иммунопатологии . [20]

Ссылки

  1. ^ «Туберкулез и ВИЧ». www.who.int .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa Мейнтьес, Грэм; Маартенс, Гэри (25 июля 2024 г.). «ВИЧ-ассоциированный туберкулез». New England Journal of Medicine . 391 (4): 343–355. doi :10.1056/NEJMra2308181.
  3. ^ Туберкулез (ТБ) Архивировано 23 июля 2018 г. на Wayback Machine . AIDS InfoNet . 4 февраля 2014 г.
  4. ^ Вородря, В.; Массинга-Ломбе, М.; Мазакпве, Д.; Лузинда, К.; Ментен, Дж.; Ван Лет, Ф.; Майанджа-Кизза, Х.; Кестенс, Л.; Мугерва, РД; Рейсс, П.; Колебандерс, Р.; Исследовательская группа TB-IRIS (2011 г.). «Заболеваемость и прогностические факторы смертности, а также влияние воспалительного синдрома восстановления иммунитета при туберкулезе в когорте больных туберкулезом/ВИЧ, начинающих антиретровирусную терапию» . Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 58 (1): 32–37. дои : 10.1097/QAI.0b013e3182255dc2 . PMID  21654499. S2CID  45100392. Архивировано из оригинала 24 июня 2012 г.
  5. ^ L, Aaron; D, Saadoun; I, Calatroni; O, Launay; N, Mémain; V, Vincent; G, Marchal; B, Dupont; O, Bouchaud; D, Valeyre; O, Lortholary (май 2004 г.). «Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов: всесторонний обзор». Clinical Microbiology and Infection . 10 (5): 388–398. doi : 10.1111/j.1469-0691.2004.00758.x . PMID  15113314.
  6. ^ Оттенхофф, Том ХМ; Кумараратне, Динаканта; Казанова, Жан-Лоран (ноябрь 1998 г.). «Новые иммунодефициты человека раскрывают важную роль цитокинов типа 1 в иммунитете к внутриклеточным бактериям». Immunology Today . 19 (11): 491–494. doi :10.1016/S0167-5699(98)01321-8. PMID  9818540.
  7. ^ Garrait, V; Cadranel, J; Esvant, H; Herry, I; Morinet, P; Mayaud, C; IsraelBiet, D (сентябрь 1997 г.). «Туберкулез генерирует микросреду, усиливающую продуктивную инфекцию местных лимфоцитов ВИЧ». Journal of Immunology . 159 (6): 2824–2830. doi : 10.4049/jimmunol.159.6.2824 . PMID  9300705. S2CID  28911458 . Получено 7 декабря 2015 г. .
  8. ^ Smieja, MJ; Marchettu, CA; Cook, DJ; Smaill, FM (1999). «Изониазид для профилактики туберкулеза у лиц, не инфицированных ВИЧ». База данных систематических обзоров Cochrane . 1999 (2): CD001363. doi : 10.1002 /14651858.CD001363. PMC 6532737. PMID  10796642. 
  9. ^ Зунза, М.; Грей, Д.М.; Янг, Т.; Коттон, М.; Зар, ​​Х.Дж. (2017). «Изониазид для профилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2017 (8): CD006418. doi :10.1002/14651858.CD006418.pub3. PMC 5618450. PMID  28850172 . 
  10. ^ Ден Бун, Саския; Маттеелли, Альберто; Форд, Натан; Гетахун, Хайлеесус (13 марта 2016 г.). «Непрерывное применение изониазида для лечения латентной туберкулезной инфекции у людей, живущих с ВИЧ». СПИД . 30 (5): 797–801. дои : 10.1097/QAD.0000000000000985. ПМК 5642844 . 
  11. ^ Черчъярд, Гэвин; Карденас, Вики; Чихота, Вайолет; Мнгади, Кэти; Себе, Модулакготла; Брамскин, Уильям; Мартинсон, Нил; Йимер, Гетнет; Ван, Шу-Хуа; Гарсия-Бастейро, Альберто Л.; Нгуэнья, Динис; Масилела, ЛиЭнн; Вагги, Зайнаб; ван ден Хоф, Сьюзан; Хараламбус, Саломе; Кобеленс, Фрэнк; Чейссон, Ричард Э.; Грант, Элисон Д.; Филдинг, Кэтрин Л. (октябрь 2021 г.). «Ежегодная профилактическая терапия туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией: рандомизированное исследование». Annals of Internal Medicine . 174 (10): 1367–1376. doi :10.7326/M20-7577.
  12. ^ Дорман, Сьюзан Э.; Шумахер, Сэмюэл Г.; Алланд, Дэвид (январь 2018 г.). «Xpert MTB/RIF Ultra для обнаружения микобактерий туберкулеза и устойчивости к рифампицину: перспективное многоцентровое диагностическое исследование точности». The Lancet Infectious Diseases . 18 (1): 76–84. doi :10.1016/S1473-3099(17)30691-6. PMC 6168783 . 
  13. ^ «Использование Xpert MTB/RIF и Xpert MTB/RIF Ultra на 10-цветных приборах GeneXpert: программное заявление ВОЗ». www.who.int .
  14. ^ «Анализ липоарабиноманнана в латеральном потоке мочи (LF-LAM) для диагностики активного туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ, обновление 2019 г.». www.who.int .
  15. ^ Натавитарана, Руванди Р.; Ледерер, Филипп; Чаплин, Марти; Бьеррум, Стефани; Стайнгарт, Карен Р.; Шах, Маунанк (20 августа 2021 г.). «Влияние диагностических стратегий туберкулеза с использованием анализа липоарабиноманнана в латеральном потоке мочи на людей, живущих с ВИЧ». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2021 (8). doi :10.1002/14651858.CD014641.
  16. ^ Lawn, Stephen D; Harries, Anthony D; Anglaret, Xavier; Myer, Landon; Wood, Robin (октябрь 2008 г.). «Ранняя смертность среди взрослых, получающих программы антиретровирусного лечения в странах Африки к югу от Сахары» (PDF) . AIDS . 22 (15): 1897–1908. doi :10.1097/qad.0b013e32830007cd. ISSN  0269-9370. PMC 3816249 . PMID  18784453. 
  17. ^ Утман, Олалекан А.; Оквунду, Чарльз; Гбенга, Кайоде; Волминк, Джимми; Доуди, Дэвид; Зумла, Алимуддин; Начега, Джин Б. (7 июля 2015 г.). «Оптимальные сроки начала антиретровирусной терапии для взрослых, инфицированных ВИЧ, с недавно диагностированным туберкулезом легких». Annals of Internal Medicine . 163 (1): 32–9. doi :10.7326/M14-2979. PMID  26148280. S2CID  207538325.
  18. ^ Рамасери Сундер, С.; Ханумант, СР; Нагараджу, РТ; Венката, СК; Сурьядевара, Северная Каролина; Пиди, СС; Гаддам, С.; Йонналагада, С.; Валлури, В.Л. (2012). «Генотип с высоким содержанием IL-10 предрасполагает ВИЧ-инфицированных к туберкулезу». Иммунология человека . 73 (6): 605–611. дои : 10.1016/j.humimm.2012.03.012. ПМИД  22507621.
  19. ^ Тадокера, Ребекка; Уилкинсон, Каталин А.; Мейнтьес, Грэм А.; Сколимовска, Кейра Х.; Мэтьюз, Керрин; Селдон, Роннетт; Рангака, Молебогенг Х.; Маартенс, Гэри; Уилкинсон, Роберт Дж. (апрель 2013 г.). «Роль семейства цитокинов интерлейкина 10 у пациентов с воспалительным синдромом восстановления иммунитета, связанным с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом». Журнал инфекционных заболеваний . 207 (7): 1148–1156. doi :10.1093/infdis/jit002. ISSN  0022-1899. PMC 3583273. PMID 23303806  . 
  20. ^ Walker, NF; Clark, SO; Oni, T.; Andreu, N.; Tezera, L.; Singh, S.; Saraiva, LS; Pedersen, B.; Kelly, DL; Tree, JA; d'Armiento, JM; Meintjes, G.; Mauri, FA; Williams, A.; Wilkinson, RJ; Friedland, JS; Elkington, PT (2012). «Доксициклин и ВИЧ-инфекция подавляют матриксные металлопротеиназы, индуцированные туберкулезом». Американский журнал респираторной и интенсивной терапии . 185 (9): 989–997. doi :10.1164/rccm.201110-1769OC. PMC 3359940. PMID  22345579 .