Количественные модели потенциала действия

В нейрофизиологии было разработано несколько математических моделей потенциала действия , которые делятся на два основных типа. Первый тип стремится количественно моделировать экспериментальные данные, т. е. точно воспроизводить измерения тока и напряжения. Известная модель Ходжкина-Хаксли аксона кальмара Лолиго является примером таких моделей. ^[1] Хотя модель HH является качественно правильной, она не описывает каждый тип возбудимой мембраны точно, поскольку она рассматривает только два иона (натрий и калий), каждый из которых имеет только один тип чувствительного к напряжению канала. Однако другие ионы, такие как кальций, могут быть важны, и существует большое разнообразие каналов для всех ионов. ^[2] В качестве примера сердечный потенциал действия иллюстрирует, как потенциалы действия различной формы могут генерироваться на мембранах с чувствительными к напряжению кальциевыми каналами и различными типами натриевых/калиевых каналов. Второй тип математической модели является упрощением первого типа; цель состоит не в том, чтобы воспроизвести экспериментальные данные, а в том, чтобы качественно понять роль потенциалов действия в нейронных цепях. Для такой цели подробные физиологические модели могут быть излишне сложными и могут скрывать «лес за деревьями». Модель Фицхью–Нагумо является типичной для этого класса, который часто изучается на предмет его поведения вовлечения . ^[3] Вовлечение обычно наблюдается в природе, например, в синхронизированном свечении светлячков , которое координируется всплеском потенциалов действия; ^[4] вовлечение также может наблюдаться в отдельных нейронах. ^[5] Оба типа моделей могут использоваться для понимания поведения небольших биологических нейронных сетей , таких как центральные генераторы паттернов, ответственные за некоторые автоматические рефлекторные действия. ^[6] Такие сети могут генерировать сложный временной паттерн потенциалов действия, который используется для координации мышечных сокращений, таких как те, которые участвуют в дыхании или быстром плавании, чтобы спастись от хищника. ^[7]

Модель Ходжкина–Хаксли

Эквивалентная электрическая схема для модели потенциала действия Ходжкина-Хаксли. I _m и V _m представляют ток через небольшой участок мембраны и напряжение через него соответственно. C _m представляет емкость участка мембраны, тогда как четыре g' s представляют проводимости четырех типов ионов. Две проводимости слева, для калия (K) и натрия (Na), показаны стрелками, чтобы указать, что они могут меняться в зависимости от приложенного напряжения, что соответствует чувствительным к напряжению ионным каналам .

В 1952 году Алан Ллойд Ходжкин и Эндрю Хаксли разработали набор уравнений для подгонки своих экспериментальных данных по фиксации напряжения на аксональной мембране. ^{[1] [8]} Модель предполагает, что емкость мембраны C постоянна; таким образом, трансмембранное напряжение V изменяется в зависимости от общего трансмембранного тока I _tot в соответствии с уравнением

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I_{\mathrm {tot} }=I_{\mathrm {ext} }+I_{\mathrm {Na} }+I_{\mathrm {K} }+I_{\mathrm {L} }}$

где I _Na , I _K и I _L — токи, передаваемые через локальные натриевые каналы, калиевые каналы и каналы «утечки» (всеобъемлющие), соответственно. Начальный член I _ext представляет ток, поступающий из внешних источников, таких как возбуждающие постсинаптические потенциалы от дендритов или электрода ученого.

Модель далее предполагает, что данный ионный канал либо полностью открыт, либо закрыт; если закрыт, его проводимость равна нулю, тогда как если открыт, его проводимость является некоторой постоянной величиной g . Таким образом, чистый ток через ионный канал зависит от двух переменных: вероятности p _open того, что канал открыт, и разницы в напряжении от равновесного напряжения этого иона, V − V _eq . Например, ток через калиевый канал можно записать как

${\displaystyle I_{\mathrm {K} }=g_{\mathrm {K} }\left(V-E_{\mathrm {K} }\right)p_{\mathrm {open,K} }}$

что эквивалентно закону Ома . По определению, чистый ток не течет ( I _K = 0), когда трансмембранное напряжение равно равновесному напряжению этого иона (когда V = E _K ).

Чтобы точно подогнать свои данные, Ходжкин и Хаксли предположили, что каждый тип ионного канала имеет несколько «ворот», так что канал был открыт только в том случае, если все ворота были открыты, и закрыты в противном случае. Они также предположили, что вероятность открытия ворот не зависит от открытия других ворот; это предположение было позже подтверждено для ворот инактивации. ^[9] Ходжкин и Хаксли смоделировали потенциалочувствительный калиевый канал как имеющий четыре ворот; если обозначить p _n вероятность открытия одного такого ворот, вероятность открытия всего канала является произведением четырех таких вероятностей, т. е. p _{open, K} = n ⁴ . Аналогично, вероятность потенциалочувствительного натриевого канала была смоделирована так, чтобы иметь три подобных ворот с вероятностью m и четвертые ворота, связанные с инактивацией, с вероятностью h ; таким образом, p _{open, Na} = m ³ h . Предполагается, что вероятности для каждого ворот подчиняются кинетике первого порядка

${\displaystyle {\frac {dm}{dt}}=-{\frac {m-m_{\mathrm {eq} }}{\tau _{m}}}}$

где как равновесное значение m _{eq ,} так и постоянная времени релаксации τ _m зависят от мгновенного напряжения V на мембране. Если V изменяется во временной шкале медленнее, чем τ _m , вероятность m всегда будет примерно равна ее равновесному значению m _eq ; однако, если V изменяется быстрее, то m будет отставать от m _eq . Подгоняя свои данные по фиксации напряжения, Ходжкин и Хаксли смогли смоделировать, как эти равновесные значения и постоянные времени изменяются в зависимости от температуры и трансмембранного напряжения. ^[1] Формулы сложны и экспоненциально зависят от напряжения и температуры. Например, постоянная времени для вероятности активации натриевого канала h изменяется как 3 ^{(θ−6,3)/10} с температурой Цельсия θ, а с напряжением V как

${\displaystyle {\frac {1}{\tau _{h}}}=0.07e^{-V/20}+{\frac {1}{1+e^{3-V/10}}}.}$

Подводя итог, можно сказать, что уравнения Ходжкина–Хаксли представляют собой сложные нелинейные обыкновенные дифференциальные уравнения с четырьмя независимыми переменными : трансмембранным напряжением V и вероятностями m , h и n . ^[10] Общее решение этих уравнений не обнаружено. Менее амбициозный, но общеприменимый метод изучения таких нелинейных динамических систем заключается в рассмотрении их поведения вблизи фиксированной точки . ^[11] Этот анализ показывает, что система Ходжкина–Хаксли претерпевает переход от устойчивого покоя к взрывным колебаниям по мере того, как стимулирующий ток I _ext постепенно увеличивается; примечательно, что аксон снова становится устойчиво неподвижным, когда стимулирующий ток увеличивается еще больше. ^[12] Было также проведено более общее исследование типов качественного поведения аксонов, предсказываемых уравнениями Ходжкина–Хаксли. ^[10]

Модель ФицХью–Нагумо

Рисунок FHN: Для имитации потенциала действия модель ФицХью–Нагумо и ее родственники используют функцию g ( V ) с отрицательным дифференциальным сопротивлением (отрицательный наклон на графике I против V ). Для сравнения, обычный резистор имел бы положительный наклон по закону Ома I = GV , где проводимость G является обратной величиной сопротивления G =1/ R .

Из-за сложности уравнений Ходжкина–Хаксли были разработаны различные упрощения, которые демонстрируют качественно схожее поведение. ^{[3] [13]} Модель ФицХью–Нагумо является типичным примером такой упрощенной системы. ^{[14] [15]} Основанная на туннельном диоде , модель FHN имеет только две независимые переменные, но демонстрирует схожее поведение стабильности с полными уравнениями Ходжкина–Хаксли. ^[16] Уравнения имеют вид

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I-g(V),}$

${\displaystyle L{\frac {dI}{dt}}=E-V-RI}$

где g(V) — это функция напряжения V , которая имеет область отрицательного наклона в середине, окруженную одним максимумом и одним минимумом (рисунок FHN). Наиболее изученным простым случаем модели Фицхью–Нагумо является модель нерва Бонхёффера–ван дер Поля, которая описывается уравнениями ^[17]

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=I-\epsilon \left({\frac {V^{3}}{3}}-V\right),}$

${\displaystyle L{\frac {dI}{dt}}=-V}$

где коэффициент ε предполагается малым. Эти уравнения можно объединить в дифференциальное уравнение второго порядка

${\displaystyle C{\frac {d^{2}V}{dt^{2}}}+\epsilon \left(V^{2}-1\right){\frac {dV}{dt}}+{\frac {V}{L}}=0.}$

Это уравнение Ван дер Поля стимулировало множество исследований в области математики нелинейных динамических систем . Схемы операционных усилителей , реализующие модели FHN и Ван дер Поля потенциала действия, были разработаны Кинером. ^[18]

Гибрид моделей Ходжкина-Хаксли и Фицхью-Нагумо был разработан Моррисом и Лекаром в 1981 году и применен к мышечным волокнам усоногих рачков . ^[19] Верная физиологии усоногих рачков, модель Морриса-Лекара заменяет потенциалзависимый натриевый ток модели Ходжкина-Хаксли на потенциалзависимый кальциевый ток. Нет никакой инактивации (нет переменной h ), и кальциевый ток уравновешивается мгновенно, так что снова есть только две зависящие от времени переменные: трансмембранное напряжение V и вероятность калиевых ворот n . Взрыв, увлечение и другие математические свойства этой модели были подробно изучены. ^[20]

Простейшими моделями потенциала действия являются модели «заполнения и смыва» (также называемые моделями «интеграции и срабатывания»), в которых входной сигнал суммируется (фаза «заполнения») до тех пор, пока не достигнет порога, запуская импульс и сбрасывая суммирование до нуля (фаза «смыва»). ^{[3] [21] [22]} Все эти модели способны демонстрировать вовлечение , которое обычно наблюдается в нервных системах. ^[3]

Внеклеточные потенциалы и токи

В то время как приведенные выше модели имитируют трансмембранное напряжение и ток на одном участке мембраны, другие математические модели относятся к напряжениям и токам в ионном растворе, окружающем нейрон. ^[23] Такие модели полезны при интерпретации данных с внеклеточных электродов, которые были распространены до изобретения стеклянного пипеточного электрода, который позволял производить внутриклеточную запись. ^[24] Внеклеточная среда может быть смоделирована как обычный изотропный ионный раствор ; в таких растворах ток следует линиям электрического поля в соответствии с непрерывной формой закона Ома.

${\displaystyle \mathbf {j} =\sigma \mathbf {E} }$

где j и E — векторы, представляющие плотность тока и электрическое поле , соответственно, и где σ — проводимость . Таким образом, j можно найти из E , которое, в свою очередь, можно найти с помощью уравнений Максвелла . Уравнения Максвелла можно свести к относительно простой задаче электростатики , поскольку ионные концентрации изменяются слишком медленно (по сравнению со скоростью света ), чтобы магнитные эффекты были важны. Электрический потенциал φ( x ) в любой внеклеточной точке x можно решить с помощью тождеств Грина ^[23]

${\displaystyle \phi (\mathbf {x} )={\frac {1}{4\pi \sigma _{\mathrm {outside} }}}\oint _{\mathrm {membrane} }{\frac {\partial }{\partial n}}{\frac {1}{\left|\mathbf {x} -{\boldsymbol {\xi }}\right|}}\left[\sigma _{\mathrm {outside} }\phi _{\mathrm {outside} }({\boldsymbol {\xi }})-\sigma _{\mathrm {inside} }\phi _{\mathrm {inside} }({\boldsymbol {\xi }})\right]dS}$

где интегрирование происходит по всей поверхности мембраны; — позиция на мембране, σ _внутри и φ _внутри — проводимость и потенциал внутри мембраны, а σ _{снаружи} и φ _{снаружи —} соответствующие значения снаружи мембраны. Таким образом, учитывая эти значения σ и φ на мембране, внеклеточный потенциал φ( x ) может быть рассчитан для любой позиции x ; в свою очередь, электрическое поле E и плотность тока j могут быть рассчитаны из этого потенциального поля. ^[25] ${\displaystyle {\boldsymbol {\xi }}}$

Смотрите также

• Биологические модели нейронов
• Текущее уравнение GHK
• Модели нейронных вычислений
• Скачкообразное проведение
• Биоэлектроника
• Теория кабеля

Ссылки

1. Hodgkin AL , Huxley AF , Katz B (1952). «Токи, переносимые ионами натрия и калия через мембрану гигантского аксона Loligo». Journal of Physiology . 116 (4): 424–448. doi :10.1113/jphysiol.1952.sp004717. PMC  1392213. PMID  14946713 .{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
   Hodgkin AL , Huxley AF (1952). «Токи, переносимые ионами натрия и калия через мембрану гигантского аксона Loligo». Journal of Physiology . 116 (4): 449–472. doi :10.1113/jphysiol.1952.sp004717. PMC  1392213. PMID  14946713 .
   Hodgkin AL , Huxley AF (1952). «Компоненты мембранной проводимости в гигантском аксоне Loligo». J Physiol . 116 (4): 473–496. doi :10.1113/jphysiol.1952.sp004718. PMC  1392209. PMID  14946714 .
   Hodgkin AL , Huxley AF (1952). «Двойной эффект мембранного потенциала на проводимость натрия в гигантском аксоне Loligo». J Physiol . 116 (4): 497–506. doi :10.1113/jphysiol.1952.sp004719. PMC  1392212. PMID  14946715 .
   Hodgkin AL , Huxley AF (1952). «Количественное описание мембранного тока и его применение к проводимости и возбуждению в нерве». J Physiol . 117 (4): 500–544. doi :10.1113/jphysiol.1952.sp004764. PMC  1392413. PMID  12991237 .
2. Yamada WM, Koch C , Adams PR (1989). «Множественные каналы и динамика кальция». В C. Koch , I Segev (ред.). Методы нейронного моделирования: от синапсов к сетям . Кембридж, Массачусетс: Bradford Book, The MIT Press. стр. 97–133. ISBN 978-0-262-11133-1.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
3. Hoppensteadt FC (1986). Введение в математику нейронов . Кембридж: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-31574-6.
4. Hanson, FE; Case, JF; Buck, E.; Buck, J. (1971). «Синхронность и вспышка во времени у светлячков Новой Гвинеи». Science . 174 (4005): 161–164. Bibcode :1971Sci...174..161H. doi :10.1126/science.174.4005.161. PMID  17742039. S2CID  41760422.
5. Гуттман Р., Фельдман Л., Якобссон Э. (1980). «Частотная энтриция аксона кальмара». J. Membr. Biol . 56 (1): 9–18. doi :10.1007/BF01869347. PMID  7441721. S2CID  10775478.
6. Getting PA (1989). «Реконструкция малых нейронных сетей». В C Koch и I Segev (ред.). Методы нейронного моделирования: от синапсов к сетям . Кембридж, Массачусетс: Bradford Book, The MIT Press. стр. 171–194. ISBN 978-0-262-11133-1.
7. Хупер, Скотт Л. «Генератор центральных паттернов». Эмбриональный ELS (1999) http://www.els.net/elsonline/figpage/I0000206.html ^{[ постоянная неработающая ссылка ]} (2 из 2) [2/6/2001 11:42:28 AM] Онлайн: Доступ 27 ноября 2007 [1].
8. Nelson ME, Rinzel J (1994). "Модель Ходжкина–Хаксли" (PDF) . В Bower J, Beeman D (ред.). Книга GENESIS: Исследование реалистичных нейронных моделей с помощью системы GENeral NEural SImulation . Нью-Йорк: Springer Verlag. С. 29–49.
9. Armstrong CM, Bezanilla F, Rojas E (1973). «Разрушение инактивации натриевой проводимости в аксонах кальмара, перфузируемых проназой». J. Gen. Physiol . 62 (4): 375–391. doi :10.1085/jgp.62.4.375. PMC 2226121. PMID 4755846  . 
   Rojas E, Rudy B (1976). «Разрушение инактивации натриевой проводимости специфической протеазой в перфузируемых нервных волокнах из Loligo». J. Physiol . 262 (2): 501–531. doi :10.1113/jphysiol.1976.sp011608. PMC  1307656. PMID  994046 .
10. Sato S, Fukai H, Nomura T, Doi S (2005). «Бифуркационный анализ уравнений Ходжкина–Хаксли». В Reeke GN, Poznanski RR, Lindsay KA, Rosenberg JR, Sporns O (ред.). Моделирование в нейронауках: от биологических систем до нейромиметической робототехники (2-е изд.). Boca Raton: CRC Press. стр. 459–478. ISBN 978-0-415-32868-5.
11. Guckenheimer J , Holmes P (1986). Nonlinear Oscillations, Dynamical Systems and Bifurcations of Vector Fields (2-е издание, исправленное и переработанное издание). New York: Springer Verlag. С. 12–16. ISBN 978-0-387-90819-9.
12. Sabah NH, Spangler RA (1970). «Повторяющийся ответ модели Ходжкина-Хаксли для гигантского аксона кальмара». Журнал теоретической биологии . 29 (2): 155–171. Bibcode : 1970JThBi..29..155S. doi : 10.1016/0022-5193(70)90017-2. PMID  5500466.
    Эванс Дж. В. (1972). «Уравнения нервного аксона. I. Линейные приближения». Indiana Univ. Math. J . 21 (9): 877–885. doi : 10.1512/iumj.1972.21.21071 .
    Эванс Дж. В., Феро Дж. (1977). «Теория локальной устойчивости нервного импульса». Math. Biosci . 37 (1–2): 23–50. doi :10.1016/0025-5564(77)90076-1.
13. Фицхью Р. (1960). «Пороги и плато в уравнениях нервов Ходжкина-Хаксли». J. Gen. Physiol . 43 (5): 867–896. doi : 10.1085/jgp.43.5.867. PMC 2195039. PMID  13823315. 
    Kepler TB, Abbott LF, Marder E (1992). «Снижение моделей нейронов, основанных на проводимости». Биологическая кибернетика . 66 (5): 381–387. doi :10.1007/BF00197717. PMID  1562643. S2CID  6789007.
14. Фицхью Р. (1961). «Импульсы и физиологические состояния в теоретических моделях нервной мембраны». Biophysical Journal . 1 (6): 445–466. Bibcode : 1961BpJ.....1..445F. doi : 10.1016/S0006-3495(61)86902-6. PMC 1366333. PMID  19431309 . 
15. Нагумо Дж., Аримото С., Ёсидзава С. (1962). «Активная линия передачи импульсов, имитирующая нервный аксон». Труды IRE . 50 (10): 2061–2070. doi :10.1109/JRPROC.1962.288235. S2CID  51648050.
16. Фицхью Р. (1969). «Математические модели возбуждения и распространения в нерве». В HP Schwann (ред.). Биологическая инженерия . Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 1–85.
17. Бонхёффер КФ (1948). «АКТИВАЦИЯ ПАССИВНОГО ЖЕЛЕЗА КАК МОДЕЛЬ ВОЗБУЖДЕНИЯ НЕРВА». J. Gen. Physiol . 32 ( 1): 69–91. doi :10.1085/jgp.32.1.69. PMC 2213747. PMID  18885679. 
    Бонхёффер К.Ф. (1953). «Модель нервного регулирования». Naturwissenschaften . 40 (11): 301–311. Бибкод : 1953NW.....40..301B. дои : 10.1007/BF00632438. S2CID  19149460.
    ван дер Поль Б (1926). «О релаксационных колебаниях». Философский журнал . 2 : 978–992.
    van der Pol B , van der Mark J (1928). «Сердечное биение, рассматриваемое как релаксационное колебание, и электрическая модель сердца». Philosophical Magazine . 6 : 763–775.
    van der Pol B , van der Mark J (1929). «Сердечное сокращение, рассматриваемое как релаксационное колебание, и электрическая модель сердца». Arch. Neerl. Physiol . 14 : 418–443.
18. Кинер Дж. П. (1983). «Аналоговая схема для уравнений Ван дер Поля и Фицхью-Нагумо». Труды IEEE по системам, человеку и кибернетике . 13 (5): 1010–1014. doi :10.1109/TSMC.1983.6313098. S2CID  20077648.
19. Моррис С, Лекар Х (1981). «Осцилляции напряжения в гигантском мышечном волокне усоногих рачков». Biophysical Journal . 35 (1): 193–213. Bibcode :1981BpJ....35..193M. doi :10.1016/S0006-3495(81)84782-0. PMC 1327511 . PMID  7260316. 
20. Rinzel J, Ermentrout GB (1989). «Анализ нервной возбудимости и колебаний». В C. Koch , I Segev (ред.). Методы нейронного моделирования: от синапсов к сетям . Кембридж, Массачусетс: Bradford Book, The MIT Press. стр. 135–169. ISBN 978-0-262-11133-1.
21. Кинер Дж. П., Хоппенстедт ФК, Ринцель Дж. (1981). «Модели интеграции и активации реакции нервной мембраны на колебательный вход». Журнал SIAM по прикладной математике . 41 (3): 503–517. doi :10.1137/0141042.
22. Цейнар, Павел; Вышата, Олдржих; Кукал, Яромир; Беранек, Мартин; Валиш, Мартин; Прохазка, Алеш (2020). «Простая модель возбуждающего и тормозного нейрона с конденсаторным переключателем, все части которой биологически объяснены, позволяет создавать хаотические колебания, зависящие от схемы возгорания». Научные отчеты . 10 (1): 7353. Бибкод : 2020NatSR..10.7353C. дои : 10.1038/s41598-020-63834-7 . ПМК 7192907 . ПМИД  32355185. 
23. Стивенс, Чарльз Ф. (1966). Нейрофизиология: Учебник для начинающих . Нью-Йорк: John Wiley and Sons. С. 161–173. LCCN  66015872.
24. Ling G, Gerard RW (1949). «Нормальный мембранный потенциал портняжных волокон лягушки». J. Cell. Comp. Physiol . 34 (3): 383–396. doi :10.1002/jcp.1030340304. PMID  15410483.
25. Лоренте де Но Р (1947). «Исследование физиологии нервов». Stud. Rockefeller Inst. Med. Research . 132 : Chap. 16.
    Мауро А. (1960). «Свойства тонких генераторов, относящиеся к электрофизиологическим потенциалам в объемных проводниках». J. Neurophysiol . 23 (2): 132–143. doi :10.1152/jn.1960.23.2.132.
    Woodbury JW (1965). "Глава 3: Потенциалы в объемном проводнике". В TC Ruch; HD Patton (ред.). Физиология и биофизика . Филадельфия: WB Saunders Co.

Дальнейшее чтение

• Glass L, Mackey MC (1988). От часов к хаосу: ритмы жизни . Принстон, Нью-Джерси: Принстонский университет. ISBN 978-0-691-08496-1.