stringtranslate.com

Коллаген, тип III, альфа 1

Коллаген типа III представляет собой гомотример или белок, состоящий из трех идентичных пептидных цепей ( мономеров ), каждая из которых называется альфа-1-цепью коллагена типа III . Формально мономеры называются коллагеном III типа, цепь альфа-1 и у человека кодируются геном COL3A1 . Коллаген типа III — один из фибриллярных коллагенов, белки которого имеют длинный негибкий трехспиральный домен. [5]

Структура и функции белка

Коллаген III типа синтезируется клетками в виде препроколлагена. [6]

Сигнальный пептид отщепляется с образованием молекулы проколлагена. Три идентичные цепи проколлагена III типа соединяются на карбокси-концевых концах, и структура стабилизируется за счет образования дисульфидных связей . Каждая отдельная цепь сворачивается в левую спираль, а затем три цепи скручиваются вместе в правую суперспираль, тройную спираль. Перед сборкой суперспирали каждый мономер подвергается ряду посттрансляционных модификаций , которые происходят во время трансляции мономера . Во-первых, порядка 145 пролильных остатков из 239 в трехспиральном домене гидроксилируются до 4-гидроксипролина пролил-4-гидроксилазой. Во-вторых, некоторые остатки лизина гидроксилированы или гликозилированы , а некоторые остатки лизина, а также остатки гидроксилизина подвергаются окислительному дезаминированию , катализируемому лизилоксидазой . Другие посттрансляционные модификации происходят после образования тройной спирали. Большие глобулярные домены с обоих концов молекулы удаляются С- и амино(N)-концевыми протеиназами с образованием трехспиральных мономеров коллагена III типа, называемых тропоколлагеном . Кроме того, между некоторыми остатками лизина и гидроксилизина образуются поперечные связи. Во внеклеточном пространстве тканей мономеры коллагена III типа собираются в макромолекулярные фибриллы, которые объединяются в волокна, обеспечивая прочную опорную структуру для тканей, требующих прочности на растяжение.

Тройная спиральная конформация, характерная для всех фибриллярных коллагенов, возможна благодаря наличию глицина в качестве каждой третьей аминокислоты в последовательности, состоящей примерно из 1000 аминокислот. Когда образуется правая суперспираль, глициновые остатки каждого из мономеров располагаются в центре суперспирали (где три мономера «соприкасаются»). Каждая левая спираль характеризуется полным оборотом примерно 3,3 аминокислот. Периодичность, вызванная глицинами с нецелым интервалом, приводит к образованию суперспирали, которая завершает один оборот примерно из 20 аминокислот. Эта последовательность (Gly-XY)n повторяется 343 раза в молекуле коллагена III типа. Пролин или гидроксипролин часто находится в X- и Y-положении, что обеспечивает стабильность тройной спирали.

Помимо того, что коллаген III типа является неотъемлемым структурным компонентом многих органов, он также является важным регулятором диаметра фибрилл коллагена I и II типов. Также известно, что коллаген типа III способствует агрегации тромбоцитов за счет его связывания с тромбоцитами и, следовательно, играет важную роль в свертывании крови.

Распределение тканей

Коллаген типа III встречается в качестве основного структурного компонента в полых органах, таких как крупные кровеносные сосуды, матка и кишечник. Он также содержится во многих других тканях вместе с коллагеном I типа.

Ген

Ген COL3A1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в положении 2q32.2, между позициями188 974 372 и189 012 745 . Ген имеет 51 экзон и имеет  длину около 40 т.п.н. [7] Ген COL3A1 находится в ориентации хвост к хвосту с геном другого фибриллярного коллагена, а именно COL5A2 . [7]

Из гена генерируются два транскрипта с использованием разных сайтов полиаденилирования. [8] Хотя для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные транскрипты, они являются результатом мутаций; эти мутации изменяют сплайсинг РНК, часто приводя к исключению экзона или использованию загадочных сайтов сплайсинга. [9] [10] [11] Образовавшийся дефектный белок является причиной тяжелого, редкого заболевания — сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса (vEDS). Эти исследования также предоставили важную информацию о механизмах сплайсинга РНК в многоэкзонных генах. [11] [9]

Клиническое значение

Мутации в гене COL3A1 вызывают синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа (vEDS; также известный как EDS типа IV; OMIM 130050). Это наиболее тяжелая форма СЭД, поскольку больные часто умирают внезапно из-за разрыва крупных артерий или других полых органов. [12]

У нескольких пациентов с артериальными аневризмами без явных признаков СЭД также были обнаружены мутации COL3A1 . [13] [14] [15]

Совсем недавно мутации в COL3A1 были также идентифицированы у пациентов с тяжелыми аномалиями головного мозга, что позволяет предположить, что коллаген типа III важен для нормального развития мозга во время эмбриогенеза. [16] [17] [18] [19] Это заболевание похоже на заболевание, вызванное мутациями GRP56 (OMIM 606854). Коллаген типа III является известным лигандом рецептора GRP56.

Первая мутация одного основания в гене COL3A1 была зарегистрирована в 1989 году у пациента с vEDS и заменила аминокислоту глицин на серин [20]. С тех пор в гене COL3A1 было охарактеризовано более 600 различных мутаций . [21] Около 2/3 этих мутаций заменяют аминокислоту глицин на другую аминокислоту в трехспиральной области белковой цепи. [12] Также было выявлено большое количество мутаций сплайсинга РНК. [11] [9] Интересно, что большинство этих мутаций приводят к пропуску экзонов и образованию более коротких полипептидов , в которых триплеты Gly-Xaa-Yaa остаются в рамке считывания и нет кодонов преждевременной терминации.

Функциональные последствия мутаций COL3A1 можно изучить в системе культуры клеток. У пациента берут небольшой пучок биопсии кожи и используют для начала культивирования фибробластов кожи, экспрессирующих коллаген III типа. [13] Белок коллагена типа III, синтезируемый этими клетками, можно изучить на предмет его термостабильности. Другими словами, коллагены могут подвергаться кратковременному перевариванию протеиназами, называемыми трипсином и химотрипсином, при повышении температуры. Интактные молекулы коллагена III типа, образовавшие стабильную тройную спираль, выдерживают такую ​​обработку примерно до 41°С, тогда как молекулы с мутациями, приводящими к заменам глицина, распадаются при гораздо более низкой температуре.

Трудно предсказать тяжесть клинической ситуации на основании типа и локализации мутаций COL3A1 . [22] [23] Еще одним важным клиническим выводом является то, что в нескольких исследованиях сообщалось о мозаицизме. [12] [24] Это относится к ситуации, когда один из родителей несет мутацию в некоторых, но не во всех своих клетках, и выглядит фенотипически здоровым, но имеет более одного пораженного потомства. В такой ситуации риск для другого больного ребенка выше, чем для генотипически нормального родителя. [25]

Коллаген типа III может также играть важную роль при ряде других заболеваний человека. Повышенное количество коллагена типа III обнаруживается при многих фиброзных состояниях, таких как фиброз печени и почек, а также системная склеродермия. [26] [27] [28] [29] [30] [31] Это привело к поиску сывороточных биомаркеров, которые можно было бы использовать для диагностики этих состояний без необходимости получения биопсии ткани. Наиболее широко используемым биомаркером является N-концевой пропептид проколлагена III типа, который отщепляется при биосинтезе коллагена III типа. [32]

Модели животных

Сообщалось о четырех различных моделях мышей с дефектами COL3A1 . [33] [34] [35] [36] Инактивация мышиного гена COL3A1 с использованием метода гомологичной рекомбинации привела к сокращению продолжительности жизни у гомозиготных мутантных мышей. Мыши умерли преждевременно от разрыва крупных артерий, имитирующего человеческий фенотип vEDS. У этих мышей также был серьезный порок развития головного мозга. Другое исследование обнаружило мышей с естественной большой делецией гена COL3A1 . Эти мыши внезапно умерли из-за расслоения грудной аорты. Третьим типом мутантных мышей были трансгенные мыши с мутацией Gly182Ser. У этих мышей развились тяжелые кожные раны, наблюдалась хрупкость сосудов в виде снижения прочности на растяжение, и они умерли преждевременно в возрасте 13–14 недель. Четвертая модель мышей с дефектным геном COL3A1 — это мышь с плотной кожей (Tsk2/+), напоминающая человеческую системную склеродермию.

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000168542 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026043 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Куиваниеми Х., Тромп Г. (июль 2019 г.). «Коллаген типа III (COL3A1): структура генов и белков, распределение в тканях и связанные с ними заболевания». Джин . 707 : 151–171. дои : 10.1016/j.gene.2019.05.003. ПМК 6579750 . ПМИД  31075413. 
  6. ^ Кюн К. (1989). «Глава 1: Классические коллагены: типы I, II и III». В Мейн Р., Бергесон Р.Э. (ред.). Структура и функции типов коллагена . Орландо, Флорида: Academic Press. стр. 1–39. ISBN 978-012-481280-2.
  7. ^ аб Вялккиля М, Мелкониеми М, Квист Л, Куиваниеми Х, Тромп Г, Ала-Кокко Л (сентябрь 2001 г.). «Геномная организация человеческих генов COL3A1 и COL5A2: COL5A2 развивалась иначе, чем другие второстепенные гены фибриллярного коллагена». Матричная биология . 20 (5–6): 357–66. дои : 10.1016/s0945-053x(01)00145-7. ПМИД  11566270.
  8. ^ Ала-Кокко Л., Контусаари С., Болдуин КТ, Куиваниеми Х., Проккоп DJ (июнь 1989 г.). «Структура клонов кДНК, кодирующих всю цепь препро альфа 1 (III) проколлагена III типа человека. Отличия в структуре белка от проколлагена I типа и сохранение предпочтений кодонов». Биохимический журнал . 260 (2): 509–16. дои : 10.1042/bj2600509. ПМЦ 1138697 . ПМИД  2764886. 
  9. ^ abc Куиваниеми Х., Контусаари С., Тромп Г., Чжао М.Дж., Сабол С., Проккоп DJ (июль 1990 г.). «Идентичные мутации G + 1 и A в трех разных интронах гена проколлагена III типа (COL3A1) вызывают разные модели сплайсинга РНК в трех вариантах синдрома Элерса-Данлоса. IV. Объяснение пропуска экзона при некоторых мутациях, а не при других». Журнал биологической химии . 265 (20): 12067–74. дои : 10.1016/S0021-9258(19)38508-4 . ПМИД  2365710.
  10. ^ Контусаари С., Тромп Г., Куиваниеми Х., Ладда Р.Л., Prockop DJ (июль 1990 г.). «Наследование мутации сплайсинга РНК (G + 1 IVS20) в гене проколлагена III типа (COL3A1) в семье, имеющей аневризмы аорты и склонность к синякам: фенотипическое перекрытие между семейными артериальными аневризмами и синдромом Элерса-Данлоса типа IV». Американский журнал генетики человека . 47 (1): 112–20. ПМЦ 1683756 . ПМИД  2349939. 
  11. ^ abc Schwarze U, Гольдштейн Дж. А., Байерс PH (декабрь 1997 г.). «Дефекты сплайсинга в гене COL3A1: выраженное предпочтение 5'-(донорских) мутаций spice-сайта у пациентов с мутациями пропуска экзона и синдромом Элерса-Данлоса типа IV». Американский журнал генетики человека . 61 (6): 1276–86. дои : 10.1086/301641. ПМК 1716081 . ПМИД  9399899. 
  12. ^ abc Пепин М.Г., Мюррей М.Л., Байерс П.Х. (ноябрь 2015 г.). Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А., Пепин М.Г., Мюррей М.Л., Байерс П.Х. (ред.). «Сосудистый синдром Элерса-Данлоса». Джин Обзоры . ПМИД  20301667.
  13. ^ ab Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Romanic AM, Prockop DJ (ноябрь 1990 г.). «Мутация гена проколлагена III типа (COL3A1) в семье с аневризмой аорты». Журнал клинических исследований . 86 (5): 1465–73. дои : 10.1172/JCI114863. ПМК 296891 . ПМИД  2243125. 
  14. ^ Андерсон Д.В., Эдвардс Т.К., Рикеттс М.Х., Куиваниеми Х., Тромп Г., Столле Калифорния, Дик С.Б., Бойд CD (ноябрь 1996 г.). «Множественные дефекты синтеза коллагена III типа связаны с патогенезом аневризм брюшной аорты». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 800 (1): 216–28. Бибкод : 1996NYASA.800..216A. doi :10.1111/j.1749-6632.1996.tb33312.x. PMID  8958996. S2CID  27075556.
  15. ^ Тромп Г., Ву Ю, Проккоп DJ, Мадхатери С.Л., Кляйнерт С., Эрли Дж.Дж. и др. (июнь 1993 г.). «Секвенирование кДНК 50 неродственных пациентов показывает, что мутации в трехспиральном домене проколлагена III типа являются нечастой причиной аневризм аорты». Журнал клинических исследований . 91 (6): 2539–45. дои : 10.1172/JCI116490. ПМЦ 443315 . ПМИД  8514866. 
  16. ^ Планке А., Холдер-Эспинасс М., Ригау В., Мануврие С., Клаустр М., Хау Ван Кьен П. (ноябрь 2009 г.). «Гомозиготность по нулевому аллелю COL3A1 приводит к рецессивному синдрому Элерса-Данлоса». Европейский журнал генетики человека . 17 (11): 1411–6. дои : 10.1038/ejhg.2009.76. ПМЦ 2986673 . ПМИД  19455184. 
  17. ^ Йоргенсен А., Фагерхайм Т., Рэнд-Хендриксен С., Лунде П.И., Воррен Т.О., Пепин М.Г. и др. (июнь 2015 г.). «Сосудистый синдром Элерса-Данлоса у братьев и сестер с двуаллельными вариантами последовательности COL3A1 и заметной клинической изменчивостью в расширенной семье». Европейский журнал генетики человека . 23 (6): 796–802. дои : 10.1038/ejhg.2014.181. ПМЦ 4795069 . ПМИД  25205403. 
  18. ↑ Хорн Д., Зиберт Э., Зайдель Ю., Рост И., Майер К., Абу Джамра Р., Миттер Д., Корнак У. (сентябрь 2017 г.). «Двуаллельные мутации COL3A1 приводят к клиническому спектру специфических структурных аномалий головного мозга и аномалий соединительной ткани». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 173 (9): 2534–2538. doi : 10.1002/ajmg.a.38345. PMID  28742248. S2CID  615043.
  19. ^ Вандервор Л., Стоуффс К., Таньялчин И., Вандерхасселт Т., Руленс Ф., Холдер-Эспинасс М. и др. (июнь 2017 г.). «COL3A1, кодирующий лиганд GPR56, связан с кортикальными пороками развития, напоминающими булыжник, изменениями белого вещества и кистами мозжечка». Журнал медицинской генетики . 54 (6): 432–440. doi : 10.1136/jmedgenet-2016-104421. PMID  28258187. S2CID  3763403.
  20. ^ Тромп Г., Куиваниеми Х., Шиката Х, Проккоп DJ (январь 1989 г.). «Мутация одного основания, которая заменяет серин на глицин 790 альфа-1 (III) цепи проколлагена III типа, подвергает воздействию аргинина и вызывает синдром Элерса-Данлоса IV». Журнал биологической химии . 264 (3): 1349–52. дои : 10.1016/S0021-9258(18)94192-X . ПМИД  2492273.
  21. ^ Далглиш Р. "COL3A1". База данных вариантов синдрома Элерса-Данлоса . Архивировано из оригинала 26 января 2021 г. Проверено 5 декабря 2018 г.
  22. ^ Пепин М.Г., Шварце Ю., Райс К.М., Лю М., Лейстриц Д., Байерс П.Х. (декабрь 2014 г.). «На выживаемость влияют тип мутации и молекулярный механизм при сосудистом синдроме Элерса-Данлоса (СЭД типа IV)». Генетика в медицине . 16 (12): 881–8. дои : 10.1038/gim.2014.72 . ПМИД  24922459.
  23. ↑ Франк М., Альбюиссон Дж., Ранк Б., Гольмард Л., Маццелла Дж.М., Баль-Теолейр Л., Форе А.Л., Миро Т., Денари Н., Муссо Э., Бутуири П., Фиссингер Дж.Н., Эммерих Дж., Мессас Э., Женемайтр Икс (декабрь 2015 г.) ). «Тип вариантов гена COL3A1 связан с фенотипом и тяжестью сосудистого синдрома Элерса-Данлоса». Европейский журнал генетики человека . 23 (12): 1657–64. дои : 10.1038/ejhg.2015.32. ПМЦ 4795191 . ПМИД  25758994. 
  24. ^ Ричардс А.Дж., Уорд П.Н., Нарцизи П., Николлс AC, Ллойд Дж.К., Поуп FM (июнь 1992 г.). «Одна базовая мутация в гене коллагена III типа (COL3A1) превращает глицин 847 в глутаминовую кислоту в семье с синдромом Элерса-Данлоса IV типа. Незатронутый член семьи является мозаичным для мутации». Генетика человека . 89 (4): 414–8. дои : 10.1007/bf00194313. PMID  1352273. S2CID  2968076.
  25. ^ Контусаари С., Тромп Г., Куиваниеми Х., Столле С., Папа FM, Prockop DJ (сентябрь 1992 г.). «Замена аспартата на глицин 1018 в гене проколлагена III типа (COL3A1) вызывает синдром Элерса-Данлоса IV типа: мутировавший аллель присутствует в большинстве лейкоцитов крови бессимптомных и мозаичных матерей». Американский журнал генетики человека . 51 (3): 497–507. ПМК 1682722 . ПМИД  1496983. 
  26. ^ Криг Т., Лангер И., Герстмайер Х., Келлер Дж., Менсинг Х., Гёрц Г., Тимпл Р. (декабрь 1986 г.). «Уровни аминопропептидов коллагена III типа в сыворотке пациентов с прогрессирующей системной склеродермией». Журнал исследовательской дерматологии . 87 (6): 788–91. дои : 10.1111/1523-1747.ep12459865 . ПМИД  3782862.
  27. ^ Хименес С.А., Фельдман Г., Башей Р.И., Бьенковски Р., Розенблум Дж. (август 1986 г.). «Координированное увеличение экспрессии генов коллагена типа I и типа III в фибробластах прогрессирующей системной склеродермии». Биохимический журнал . 237 (3): 837–43. дои : 10.1042/bj2370837. ПМК 1147064 . ПМИД  3800922. 
  28. ^ Розенблум Дж., Рен С., Макарак Э. (апрель 2016 г.). «Новые рубежи в терапии фиброзных заболеваний: в центре внимания Центра фиброзных заболеваний Джоан и Джоэла Розенблум при Университете Томаса Джефферсона». Матричная биология . 51 : 14–25. doi :10.1016/j.matbio.2016.01.011. ПМИД  26807756.
  29. ^ Фого AB, Луско М.А., Наджафян Б., Альперс CE (июнь 2017 г.). «Атлас патологии почек AJKD: коллагеновая гломерулопатия III типа». Американский журнал заболеваний почек . 69 (6): e25–e26. дои : 10.1053/j.ajkd.2017.04.004 . ПМИД  28532638.
  30. ^ Карсдал М.А., Нильсен С.Х., Лиминг DJ, Лангхольм Л.Л., Нильсен М.Дж., Манон-Йенсен Т., Зибур А., Гудманн Н.С., Рённов С., Сэнд Дж.М., Дэниелс С.Дж., Мортенсен Дж.Х., Шуппан Д. (ноябрь 2017 г.). «Хорошие и плохие коллагены фиброза - их роль в передаче сигналов и функционировании органов». Обзоры расширенной доставки лекарств . 121 : 43–56. doi :10.1016/j.addr.2017.07.014. PMID  28736303. S2CID  23625197.
  31. ^ Рикар-Блюм С., Баффе Г., Тере Н. (август 2018 г.). «Молекулярные и тканевые изменения коллагенов при фиброзе» (PDF) . Матричная биология . 68–69: 122–149. doi :10.1016/j.matbio.2018.02.004. PMID  29458139. S2CID  3625167.
  32. ^ Ристели Дж., Ниеми С., Триведи П., Мэнтауста О., Моват А.П., Ристели Л. (апрель 1988 г.). «Быстрый равновесный радиоиммуноанализ аминоконцевого пропептида проколлагена III типа человека». Клиническая химия . 34 (4): 715–8. дои : 10.1093/клинчем/34.4.715 . ПМИД  3359606.
  33. ^ Лю X, Ву Х, Бирн М, Крейн С, Джениш Р (март 1997 г.). «Коллаген типа III имеет решающее значение для фибриллогенеза коллагена I и для нормального развития сердечно-сосудистой системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1852–6. Бибкод : 1997PNAS...94.1852L. дои : 10.1073/pnas.94.5.1852 . ПМК 20006 . ПМИД  9050868. 
  34. ^ Смит Л.Б., Хадок П.В., Дайер Э., Денвир М.А., Браунштейн Д., Миллер Э. и др. (апрель 2011 г.). «Гаплонедостаточность мышиного локуса Col3a1 вызывает расслоение аорты: новая модель сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса». Сердечно-сосудистые исследования . 90 (1): 182–90. doi : 10.1093/cvr/cvq356. ПМК 3058731 . ПМИД  21071432. 
  35. ^ Д'ондт С, Гийемин Б, Сикс Д, Симоэнс С, Де Райк Р, Ванхутт Л, Туссен В, Ламбрехт БН, Де Паепе А, Кин Д.Р., Исикава Ю, Бэхингер Х.П., Янссенс С., Бертран М.Дж., Малфейт Ф ( сентябрь 2018 г.). «Коллаген типа III влияет на фибриллогенез дермального и сосудистого коллагена и целостность тканей в модели трансгенных мышей с мутантом Col3a1». Матричная биология . 70 : 72–83. doi :10.1016/j.matbio.2018.03.008. PMID  29551664. S2CID  4539229.
  36. ^ Лонг КБ, Ли З., Бургвин СМ, Чо С.Г., Мартьянов В., Сасси-Гаха С., Эрл Дж. П., Ютси Р. А., Ахмед А., Эрлих Г. Д., Артлетт СМ, Уитфилд М. Л., Бланкенхорн Э. П. (март 2015 г.). «Фенотип фиброза мыши Tsk2/+ обусловлен мутацией усиления функции в сегменте PIIINP гена Col3a1». Журнал исследовательской дерматологии . 135 (3): 718–27. дои : 10.1038/jid.2014.455. ПМК 4324084 . ПМИД  25330296. 


дальнейшее чтение

Внешние ссылки