stringtranslate.com

Компонент РНК теломеразы

Компонент теломеразной РНК , также известный как TR , TER или TERC , представляет собой некодируемую РНК, обнаруженную у эукариот , которая является компонентом теломеразы , фермента, используемого для удлинения теломер . [3] [4] TERC служит матрицей для репликации теломер ( обратной транскрипции ) теломеразой. Теломеразные РНК сильно различаются по последовательности и структуре между позвоночными, инфузориями и дрожжами, но они разделяют 5'- псевдоузловую структуру, близкую к последовательности матрицы. Теломеразные РНК позвоночных имеют 3'- H/ACA snoRNA- подобный домен. [5] [6] [7]

Структура

TERC — это длинная некодирующая РНК (lncRNA), длина которой варьируется от ~150 нуклеотидов у инфузорий до 400-600 нуклеотидов у позвоночных и 1300 нуклеотидов у дрожжей (Alnafakh). Зрелая человеческая TERC (hTR) имеет длину 451 нуклеотид. [8] TERC имеет обширные вторичные структурные особенности в виде 4 основных консервативных доменов. [9] Основной домен, самый большой домен на 5'-конце TERC, содержит последовательность шаблона теломер CUAAC . Его вторичная структура состоит из большой петли, содержащей последовательность шаблона, спирали, замыкающей петлю P1, и псевдоузла P2/P3 . [10] Основной домен и консервативный домен CR4/CR5 ассоциируются с TERT и являются единственными доменами TERC, необходимыми для каталитической активности теломеразы in vitro. [11] 3'-конец TERC состоит из консервативного домена H/ACA, [10] структуры из 2 шпилек, соединенных одноцепочечным шарниром и граничащей с 3'-концом с одноцепочечной последовательностью ACA. [8] Домен H/ACA связывает Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , образуя комплекс H/ACA RNP . [10] Консервативный домен CR7 также локализован на 3'-конце TERC и содержит 3nt CAB ( локализация в теле Кахаля ), который связывает TCAB1. [10]

Иллюстрация: hTR и ассоциированные белки теломеразного комплекса

Функция

Теломераза — это рибонуклеопротеиновая полимераза, которая поддерживает концы теломер путем добавления теломерного повтора TTAGGG. Этот повтор различается у разных эукариот (полный список см. в таблице в статье о теломерах ). Фермент состоит из белкового компонента ( TERT ) с активностью обратной транскриптазы и РНК-компонента, кодируемого этим геном, который служит шаблоном для теломерного повтора. CCCUAA, обнаруженный около позиции 50 последовательности TERC позвоночных, выступает в качестве шаблона. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении , поскольку она обычно подавляется в постнатальных соматических клетках, что приводит к прогрессивному укорочению теломер. Дерегуляция экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть связана с онкогенезом . Исследования на мышах показывают, что теломераза также участвует в хромосомной репарации , поскольку синтез теломерных повторов de novo может происходить при двухцепочечных разрывах . [12] Гомологи TERC также могут быть обнаружены в вирусах герпеса галлид . [13]

Основной домен TERC содержит РНК- матрицу, из которой TERT синтезирует теломерные повторы TTAGGG. [10] В отличие от других РНП, в теломеразе белок TERT является каталитическим, в то время как lncRNA TERC является структурным, а не действует как рибозим . [14] Основной области TERC и TERT достаточно для восстановления каталитической активности теломеразы in vitro. [10] [11] Домен H/ACA TERC рекрутирует комплекс Дискерина ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), который стабилизирует TERC, увеличивая образование комплекса теломеразы и общую каталитическую активность. [10] Домен CR7 связывает TCAB1, который локализует теломеразу в тельцах Кахаля , что дополнительно увеличивает каталитическую активность теломеразы. [10] TERC экспрессируется повсеместно, даже в клетках, лишенных активности теломеразы и экспрессии TERT. [15] В результате были предложены различные независимые от TERT функциональные роли TERC. 14 генов , содержащих мотив связывания TERC, напрямую транскрипционно регулируются TERC через опосредованное образованием триплекса РНК-ДНК увеличение экспрессии. Опосредованное TERC повышение регуляции Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 стимулирует путь NF-κB , что приводит к увеличению экспрессии и секреции воспалительных цитокинов . [16]

Биосинтез

В отличие от большинства lncRNA , которые собираются из интронов сплайсосомой , hTR напрямую транскрибируется с выделенного промоутерного сайта [8] , расположенного в геномном локусе 3q26.2 [17] РНК -полимеразой II . [8] Зрелый hTR имеет длину 451 нт, но примерно 1/3 клеточных транскриптов hTR в устойчивом состоянии имеют геномно кодируемые 3'-хвосты длиной ~10 нт. Большинство этих удлиненных видов hTR имеют дополнительное удлинение олиго-A 3'. [8] Процессинг незрелого hTR с 3'-хвостом в зрелый hTR с 451 нт может быть выполнен путем прямой 3'-5' экзорибонуклеолитической деградации или непрямым путем олигоаденилирования PAPD5, удаления 3' олиго-A хвоста 3'-5' РНК-экзонуклеазой PARN и последующей 3'-5' экзорибонуклеолитической деградации. [8] Расширенные транскрипты hTR также разрушаются экзосомой РНК . [8]

5'-концы транскриптов hTR также дополнительно обрабатываются. TGS-1 гиперметилирует 5'-метилгуанозиновый колпачок до N2,2,7 триметилгуанозина (TMG), что ингибирует созревание hTR. [18] Связывание комплекса дискерина с транскрибированными доменами H/ACA hTR во время транскрипции способствует прекращению транскрипции. [8] Контроль относительных скоростей этих различных конкурирующих путей, которые активируют или ингибируют созревание hTR, является важнейшим элементом регуляции общей активности теломеразы.

Клиническое значение

Мутации потери функции в геномном локусе TERC были связаны с различными дегенеративными заболеваниями . Мутации в TERC были связаны с врожденным дискератозом , [19] идиопатическим легочным фиброзом , [20] апластической анемией и миелодисплазией . [10] Избыточная экспрессия и неправильная регуляция TERC были связаны с различными видами рака . Повышение регуляции hTR широко наблюдается у пациентов с предраковым фенотипом шейки матки в результате инфекции ВПЧ . [21] Избыточная экспрессия TERC усиливает онкогенез , опосредованный MDV , [22] и наблюдается при карциноме желудка . [23] Избыточная экспрессия TERC также наблюдается при воспалительных состояниях, таких как диабет II типа и рассеянный склероз , из-за опосредованной TERC активации воспалительного пути NF-κB . [16]

TERC был вовлечен в защитную функцию при остеопорозе , с его повышенной экспрессией, останавливающей скорость остеогенеза . [24] Из-за его сверхэкспрессии в ряде фенотипов рака, TERC был исследован как потенциальный биомаркер рака . Было обнаружено, что он является эффективным биомаркером плоскоклеточного рака легких (LUSC). [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000277925 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP и др. (сентябрь 1995 г.). «РНК-компонента человеческой теломеразы». Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  4. ^ Jády BE, Richard P, Bertrand E, Kiss T (февраль 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла привлечение теломеразной РНК и телец Кахаля к теломерам человека». Молекулярная биология клетки . 17 (2): 944–54. doi :10.1091/mbc.E05-09-0904. PMC 1356602. PMID  16319170 . 
  5. ^ Маккормик-Грэхэм М., Ромеро Д.П. (апрель 1995 г.). «Структурные особенности РНК теломеразной инфузории». Nucleic Acids Research . 23 (7): 1091–7. doi : 10.1093 /nar/23.7.1091. PMC 306816. PMID  7739888. 
  6. ^ Lingner J, Hendrick LL, Cech TR (август 1994). «Теломеразные РНК разных инфузорий имеют общую вторичную структуру и пермутированную матрицу». Genes & Development . 8 (16): 1984–98. doi : 10.1101/gad.8.16.1984 . PMID  7958872.
  7. ^ Theimer CA, Feigon J (июнь 2006 г.). «Структура и функция теломеразной РНК». Current Opinion in Structural Biology . 16 (3): 307–18. doi :10.1016/j.sbi.2006.05.005. PMID  16713250.
  8. ^ abcdefgh Roake CM, Chen L, Chakravarthy AL, Ferrell JE, Raffa GD, Artandi SE (май 2019 г.). «Нарушение кинетики созревания теломеразной РНК приводит к заболеванию». Molecular Cell . 74 (4): 688–700.e3. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.033. PMC 6525023 . PMID  30930056. 
  9. ^ Alnafakh RA, Adishesh M, Button L, Saretzki G, Hapangama DK (2019). «Теломераза и теломеры при раке эндометрия». Frontiers in Oncology . 9 : 344. doi : 10.3389/fonc.2019.00344 . PMC 6533802. PMID  31157162 . 
  10. ^ abcdefghi Zhang Q, Kim NK, Feigon J (декабрь 2011 г.). «Архитектура РНК теломераз человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20325–32. Bibcode : 2011PNAS..10820325Z. doi : 10.1073/pnas.1100279108 . PMC 3251123. PMID  21844345 . 
  11. ^ ab Webb CJ, Zakian VA (август 2016 г.). «Теломеразная РНК — это больше, чем шаблон ДНК». RNA Biology . 13 (8): 683–9. doi :10.1080/15476286.2016.1191725. PMC 4993324. PMID  27245259 . 
  12. ^ «Ген Энтреза: компонент РНК теломеразы TERC».
  13. ^ Fragnet L, Kut E, Rasschaert D (июнь 2005 г.). «Сравнительное функциональное исследование вирусной теломеразной РНК на основе естественных мутаций». Журнал биологической химии . 280 (25): 23502–15. doi : 10.1074/jbc.M501163200 . PMID  15811851. S2CID  24301693.
  14. ^ Wang Y, Sušac L, Feigon J (декабрь 2019 г.). «Структурная биология теломеразы». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 11 (12): a032383. doi :10.1101/cshperspect.a032383. PMC 6886448. PMID 31451513  . 
  15. ^ Shay JW, Wright WE (май 2019). «Теломеры и теломераза: три десятилетия прогресса». Nature Reviews Genetics . 20 (5): 299–309. doi :10.1038/s41576-019-0099-1. PMID  30760854. S2CID  61156603.
  16. ^ ab Лю Х, Ян Ю, Гэ Ю, Лю Дж, Чжао Ю (сентябрь 2019 г.). «TERC способствует клеточному воспалительному ответу независимо от теломеразы». Исследования нуклеиновых кислот . 47 (15): 8084–8095. дои : 10.1093/nar/gkz584. ПМЦ 6735767 . ПМИД  31294790. 
  17. ^ "Запись OMIM - * 602322 - КОМПОНЕНТ ТЕЛОМЕРАЗЫ РНК; TERC". www.omim.org . Получено 2020-03-02 .
  18. ^ Chen L, Roake CM, Galati A, Bavasso F, Micheli E, Saggio I и др. (февраль 2020 г.). «Потеря гиперметилазы человеческого TGS1 способствует увеличению теломеразы РНК и удлинению теломер». Cell Reports . 30 (5): 1358–1372.e5. doi :10.1016/j.celrep.2020.01.004. PMC 7156301 . PMID  32023455. 
  19. ^ Rich RR (2018-01-13). Клиническая иммунология: принципы и практика (Пятое издание). [Сент-Луис, Миссури] ISBN 978-0-7020-7039-6. OCLC  1023865227.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  20. ^ Swigris JJ, Brown KK (2018-07-25). Идиопатический легочный фиброз . Сент-Луис. ISBN 978-0-323-54432-0. OCLC  1053744041.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
  21. ^ Лю Ю, Фань П, Ян Ю, Сюй С, Хуан Ю, Ли Д и др. (ноябрь 2019 г.). «Вирус папилломы человека и ген компонента теломеразной РНК человека в прогрессировании рака шейки матки». Научные отчеты . 9 (1): 15926. Бибкод : 2019NatSR...915926L. дои : 10.1038/s41598-019-52195-5. ПМЦ 6828729 . ПМИД  31685833. 
  22. ^ Kheimar A, Trimpert J, Groenke N, Kaufer BB (март 2019). «Сверхэкспрессия клеточной теломеразной РНК усиливает образование рака, вызванного вирусом». Oncogene . 38 (10): 1778–1786. doi :10.1038/s41388-018-0544-1. PMID  30846849. S2CID  53085869.
  23. ^ Heine B, Hummel M, Demel G, Stein H (июнь 1998 г.). «Демонстрация постоянной регуляции компонента теломеразной РНК в карциномах желудка человека с использованием гибридизации in situ». Журнал патологии . 185 (2): 139–44. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199806)185:2<139::AID-PATH79>3.0.CO;2-L. PMID  9713339. S2CID  21966828.
  24. ^ Gao GC, Yang DW, Liu W (январь 2020 г.). «LncRNA TERC облегчает прогрессирование остеопороза, поглощая miRNA-217 для повышения регуляции RUNX2». European Review for Medical and Pharmacological Sciences . 24 (2): 526–534. doi :10.26355/eurrev_202001_20029. PMID  32016954. S2CID  211024218.
  25. ^ Storti CB, de Oliveira RA, de Carvalho M, Hasimoto EN, Cataneo DC, Cataneo AJ и др. (февраль 2020 г.). «Гены, ассоциированные с теломерами, и теломерные lncRNA являются кандидатами на роль биомаркеров при плоскоклеточной карциноме легких (LUSC)». Experimental and Molecular Pathology . 112 : 104354. doi : 10.1016/j.yexmp.2019.104354. PMID  31837325. S2CID  209385638.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки