Компонент теломеразной РНК , также известный как TR , TER или TERC , представляет собой некодируемую РНК, обнаруженную у эукариот , которая является компонентом теломеразы , фермента, используемого для удлинения теломер . [3] [4] TERC служит матрицей для репликации теломер ( обратной транскрипции ) теломеразой. Теломеразные РНК сильно различаются по последовательности и структуре между позвоночными, инфузориями и дрожжами, но они разделяют 5'- псевдоузловую структуру, близкую к последовательности матрицы. Теломеразные РНК позвоночных имеют 3'- H/ACA snoRNA- подобный домен. [5] [6] [7]
Структура
TERC — это длинная некодирующая РНК (lncRNA), длина которой варьируется от ~150 нуклеотидов у инфузорий до 400-600 нуклеотидов у позвоночных и 1300 нуклеотидов у дрожжей (Alnafakh). Зрелая человеческая TERC (hTR) имеет длину 451 нуклеотид. [8] TERC имеет обширные вторичные структурные особенности в виде 4 основных консервативных доменов. [9] Основной домен, самый большой домен на 5'-конце TERC, содержит последовательность шаблона теломер CUAAC . Его вторичная структура состоит из большой петли, содержащей последовательность шаблона, спирали, замыкающей петлю P1, и псевдоузла P2/P3 . [10] Основной домен и консервативный домен CR4/CR5 ассоциируются с TERT и являются единственными доменами TERC, необходимыми для каталитической активности теломеразы in vitro. [11] 3'-конец TERC состоит из консервативного домена H/ACA, [10] структуры из 2 шпилек, соединенных одноцепочечным шарниром и граничащей с 3'-концом с одноцепочечной последовательностью ACA. [8] Домен H/ACA связывает Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , образуя комплекс H/ACA RNP . [10] Консервативный домен CR7 также локализован на 3'-конце TERC и содержит 3nt CAB ( локализация в теле Кахаля ), который связывает TCAB1. [10]
Функция
Теломераза — это рибонуклеопротеиновая полимераза, которая поддерживает концы теломер путем добавления теломерного повтора TTAGGG. Этот повтор различается у разных эукариот (полный список см. в таблице в статье о теломерах ). Фермент состоит из белкового компонента ( TERT ) с активностью обратной транскриптазы и РНК-компонента, кодируемого этим геном, который служит шаблоном для теломерного повтора. CCCUAA, обнаруженный около позиции 50 последовательности TERC позвоночных, выступает в качестве шаблона. Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении , поскольку она обычно подавляется в постнатальных соматических клетках, что приводит к прогрессивному укорочению теломер. Дерегуляция экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть связана с онкогенезом . Исследования на мышах показывают, что теломераза также участвует в хромосомной репарации , поскольку синтез теломерных повторов de novo может происходить при двухцепочечных разрывах . [12] Гомологи TERC также могут быть обнаружены в вирусах герпеса галлид . [13]
Основной домен TERC содержит РНК- матрицу, из которой TERT синтезирует теломерные повторы TTAGGG. [10] В отличие от других РНП, в теломеразе белок TERT является каталитическим, в то время как lncRNA TERC является структурным, а не действует как рибозим . [14] Основной области TERC и TERT достаточно для восстановления каталитической активности теломеразы in vitro. [10] [11] Домен H/ACA TERC рекрутирует комплекс Дискерина ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), который стабилизирует TERC, увеличивая образование комплекса теломеразы и общую каталитическую активность. [10] Домен CR7 связывает TCAB1, который локализует теломеразу в тельцах Кахаля , что дополнительно увеличивает каталитическую активность теломеразы. [10] TERC экспрессируется повсеместно, даже в клетках, лишенных активности теломеразы и экспрессии TERT. [15] В результате были предложены различные независимые от TERT функциональные роли TERC. 14 генов , содержащих мотив связывания TERC, напрямую транскрипционно регулируются TERC через опосредованное образованием триплекса РНК-ДНК увеличение экспрессии. Опосредованное TERC повышение регуляции Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 стимулирует путь NF-κB , что приводит к увеличению экспрессии и секреции воспалительных цитокинов . [16]
Биосинтез
В отличие от большинства lncRNA , которые собираются из интронов сплайсосомой , hTR напрямую транскрибируется с выделенного промоутерного сайта [8] , расположенного в геномном локусе 3q26.2 [17] РНК -полимеразой II . [8] Зрелый hTR имеет длину 451 нт, но примерно 1/3 клеточных транскриптов hTR в устойчивом состоянии имеют геномно кодируемые 3'-хвосты длиной ~10 нт. Большинство этих удлиненных видов hTR имеют дополнительное удлинение олиго-A 3'. [8] Процессинг незрелого hTR с 3'-хвостом в зрелый hTR с 451 нт может быть выполнен путем прямой 3'-5' экзорибонуклеолитической деградации или непрямым путем олигоаденилирования PAPD5, удаления 3' олиго-A хвоста 3'-5' РНК-экзонуклеазой PARN и последующей 3'-5' экзорибонуклеолитической деградации. [8] Расширенные транскрипты hTR также разрушаются экзосомой РНК . [8]
5'-концы транскриптов hTR также дополнительно обрабатываются. TGS-1 гиперметилирует 5'-метилгуанозиновый колпачок до N2,2,7 триметилгуанозина (TMG), что ингибирует созревание hTR. [18] Связывание комплекса дискерина с транскрибированными доменами H/ACA hTR во время транскрипции способствует прекращению транскрипции. [8] Контроль относительных скоростей этих различных конкурирующих путей, которые активируют или ингибируют созревание hTR, является важнейшим элементом регуляции общей активности теломеразы.
TERC был вовлечен в защитную функцию при остеопорозе , с его повышенной экспрессией, останавливающей скорость остеогенеза . [24] Из-за его сверхэкспрессии в ряде фенотипов рака, TERC был исследован как потенциальный биомаркер рака . Было обнаружено, что он является эффективным биомаркером плоскоклеточного рака легких (LUSC). [25]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000277925 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP и др. (сентябрь 1995 г.). «РНК-компонента человеческой теломеразы». Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID 7544491. S2CID 9440710.
^ Jády BE, Richard P, Bertrand E, Kiss T (февраль 2006 г.). «Зависимое от клеточного цикла привлечение теломеразной РНК и телец Кахаля к теломерам человека». Молекулярная биология клетки . 17 (2): 944–54. doi :10.1091/mbc.E05-09-0904. PMC 1356602. PMID 16319170 .
^ Маккормик-Грэхэм М., Ромеро Д.П. (апрель 1995 г.). «Структурные особенности РНК теломеразной инфузории». Nucleic Acids Research . 23 (7): 1091–7. doi : 10.1093 /nar/23.7.1091. PMC 306816. PMID 7739888.
^ Lingner J, Hendrick LL, Cech TR (август 1994). «Теломеразные РНК разных инфузорий имеют общую вторичную структуру и пермутированную матрицу». Genes & Development . 8 (16): 1984–98. doi : 10.1101/gad.8.16.1984 . PMID 7958872.
^ Theimer CA, Feigon J (июнь 2006 г.). «Структура и функция теломеразной РНК». Current Opinion in Structural Biology . 16 (3): 307–18. doi :10.1016/j.sbi.2006.05.005. PMID 16713250.
^ abcdefgh Roake CM, Chen L, Chakravarthy AL, Ferrell JE, Raffa GD, Artandi SE (май 2019 г.). «Нарушение кинетики созревания теломеразной РНК приводит к заболеванию». Molecular Cell . 74 (4): 688–700.e3. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.033. PMC 6525023 . PMID 30930056.
^ Alnafakh RA, Adishesh M, Button L, Saretzki G, Hapangama DK (2019). «Теломераза и теломеры при раке эндометрия». Frontiers in Oncology . 9 : 344. doi : 10.3389/fonc.2019.00344 . PMC 6533802. PMID 31157162 .
^ abcdefghi Zhang Q, Kim NK, Feigon J (декабрь 2011 г.). «Архитектура РНК теломераз человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20325–32. Bibcode : 2011PNAS..10820325Z. doi : 10.1073/pnas.1100279108 . PMC 3251123. PMID 21844345 .
^ ab Webb CJ, Zakian VA (август 2016 г.). «Теломеразная РНК — это больше, чем шаблон ДНК». RNA Biology . 13 (8): 683–9. doi :10.1080/15476286.2016.1191725. PMC 4993324. PMID 27245259 .
^ «Ген Энтреза: компонент РНК теломеразы TERC».
^ Fragnet L, Kut E, Rasschaert D (июнь 2005 г.). «Сравнительное функциональное исследование вирусной теломеразной РНК на основе естественных мутаций». Журнал биологической химии . 280 (25): 23502–15. doi : 10.1074/jbc.M501163200 . PMID 15811851. S2CID 24301693.
^ Wang Y, Sušac L, Feigon J (декабрь 2019 г.). «Структурная биология теломеразы». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 11 (12): a032383. doi :10.1101/cshperspect.a032383. PMC 6886448. PMID 31451513 .
^ Shay JW, Wright WE (май 2019). «Теломеры и теломераза: три десятилетия прогресса». Nature Reviews Genetics . 20 (5): 299–309. doi :10.1038/s41576-019-0099-1. PMID 30760854. S2CID 61156603.
^ ab Лю Х, Ян Ю, Гэ Ю, Лю Дж, Чжао Ю (сентябрь 2019 г.). «TERC способствует клеточному воспалительному ответу независимо от теломеразы». Исследования нуклеиновых кислот . 47 (15): 8084–8095. дои : 10.1093/nar/gkz584. ПМЦ 6735767 . ПМИД 31294790.
^ Chen L, Roake CM, Galati A, Bavasso F, Micheli E, Saggio I и др. (февраль 2020 г.). «Потеря гиперметилазы человеческого TGS1 способствует увеличению теломеразы РНК и удлинению теломер». Cell Reports . 30 (5): 1358–1372.e5. doi :10.1016/j.celrep.2020.01.004. PMC 7156301 . PMID 32023455.
^ Лю Ю, Фань П, Ян Ю, Сюй С, Хуан Ю, Ли Д и др. (ноябрь 2019 г.). «Вирус папилломы человека и ген компонента теломеразной РНК человека в прогрессировании рака шейки матки». Научные отчеты . 9 (1): 15926. Бибкод : 2019NatSR...915926L. дои : 10.1038/s41598-019-52195-5. ПМЦ 6828729 . ПМИД 31685833.
^ Kheimar A, Trimpert J, Groenke N, Kaufer BB (март 2019). «Сверхэкспрессия клеточной теломеразной РНК усиливает образование рака, вызванного вирусом». Oncogene . 38 (10): 1778–1786. doi :10.1038/s41388-018-0544-1. PMID 30846849. S2CID 53085869.
^ Heine B, Hummel M, Demel G, Stein H (июнь 1998 г.). «Демонстрация постоянной регуляции компонента теломеразной РНК в карциномах желудка человека с использованием гибридизации in situ». Журнал патологии . 185 (2): 139–44. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199806)185:2<139::AID-PATH79>3.0.CO;2-L. PMID 9713339. S2CID 21966828.
^ Gao GC, Yang DW, Liu W (январь 2020 г.). «LncRNA TERC облегчает прогрессирование остеопороза, поглощая miRNA-217 для повышения регуляции RUNX2». European Review for Medical and Pharmacological Sciences . 24 (2): 526–534. doi :10.26355/eurrev_202001_20029. PMID 32016954. S2CID 211024218.
^ Storti CB, de Oliveira RA, de Carvalho M, Hasimoto EN, Cataneo DC, Cataneo AJ и др. (февраль 2020 г.). «Гены, ассоциированные с теломерами, и теломерные lncRNA являются кандидатами на роль биомаркеров при плоскоклеточной карциноме легких (LUSC)». Experimental and Molecular Pathology . 112 : 104354. doi : 10.1016/j.yexmp.2019.104354. PMID 31837325. S2CID 209385638.
Дальнейшее чтение
de Lange T, Jacks T (август 1999). «К лучшему или к худшему? Ингибирование теломеразы и рак». Cell . 98 (3): 273–5. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81955-8 . PMID 10458601. S2CID 14642341.
Marrone A, Dokal I (декабрь 2004 г.). «Врожденный дискератоз: молекулярные аспекты функции теломеразы, старения и рака». Expert Reviews in Molecular Medicine . 6 (26): 1–23. doi :10.1017/S1462399404008671. PMID 15613268. S2CID 38163343.
Ямагучи Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов комплекса теломераз, связанные с нарушениями костного мозга». Журнал медицинской школы Ниппон . 74 (3): 202–9. doi : 10.1272/jnms.74.202 . PMID 17625368.
Zaug AJ, Linger J, Cech TR (февраль 1996 г.). «Метод определения 3'-концов РНК и применение к теломеразной РНК человека». Nucleic Acids Research . 24 (3): 532–3. doi :10.1093/nar/24.3.532. PMC 145649. PMID 8602368 .
Soder AI, Hoare SF, Muire S, Balmain A, Parkinson EK, Keith WN (апрель 1997 г.). «Картирование гена компонента РНК теломеразы мыши, Terc, на хромосоме 3 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ и окрашивания хромосомы мыши». Genomics . 41 (2): 293–4. doi :10.1006/geno.1997.4621. PMID 9143511.
Zhao JQ, Hoare SF, McFarlane R, Muir S, Parkinson EK, Black DM, Keith WN (март 1998 г.). «Клонирование и характеристика последовательностей промотора гена теломеразной РНК человека и мыши». Oncogene . 16 (10): 1345–50. doi :10.1038/sj.onc.1201892. PMID 9546436. S2CID 2699389.
Mitchell JR, Wood E, Collins K (декабрь 1999 г.). «Компонент теломеразы дефектен при человеческом заболевании дискератозом врожденным». Nature . 402 (6761): 551–5. Bibcode :1999Natur.402..551M. doi :10.1038/990141. PMID 10591218. S2CID 4430482.
Chen JL, Blasco MA, Greider CW (март 2000 г.). «Вторичная структура теломеразной РНК позвоночных». Cell . 100 (5): 503–14. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80687-X . PMID 10721988. S2CID 15642776.
Wong KK, Chang S, Weiler SR, Ganesan S, Chaudhuri J, Zhu C и др. (сентябрь 2000 г.). «Дисфункция теломер ухудшает восстановление ДНК и повышает чувствительность к ионизирующему излучению». Nature Genetics . 26 (1): 85–8. doi :10.1038/79232. PMID 10973255. S2CID 1873111.
Mitchell JR, Collins K (август 2000 г.). «Активация теломеразы человека требует двух независимых взаимодействий между теломеразной РНК и обратной транскриптазой теломеразы». Molecular Cell . 6 (2): 361–71. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00036-8 . PMID 10983983.
Imoto I, Pimkhaokham A, Fukuda Y, Yang ZQ, Shimada Y, Nomura N и др. (август 2001 г.). «SNO — вероятная цель для амплификации гена в 3q26 при плоскоклеточном раке пищевода». Biochemical and Biophysical Research Communications . 286 (3): 559–65. doi :10.1006/bbrc.2001.5428. PMID 11511096.
Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ, Dokal I (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирует при аутосомно-доминантном дискератозе врожденном». Nature . 413 (6854): 432–5. Bibcode :2001Natur.413..432V. doi :10.1038/35096585. PMID 11574891. S2CID 4348062.
Pruzan R, Pongracz K, Gietzen K, Wallweber G, Gryaznov S (январь 2002 г.). «Аллостерические ингибиторы теломеразы: олигонуклеотидные N3'-->P5' фосфорамидаты». Nucleic Acids Research . 30 (2): 559–68. doi :10.1093/nar/30.2.559. PMC 99832. PMID 11788719 .
Zhang RG, Zhang RP, Wang XW, Xie H (март 2002 г.). «Влияние цисплатина на активность теломеразы и длину теломер в клетках человеческой гепатомы BEL-7404». Cell Research . 12 (1): 55–62. doi : 10.1038/sj.cr.7290110 . PMID 11942411. S2CID 36839452.
Yang Y, Chen Y, Zhang C, Huang H, Weissman SM (июль 2002 г.). «Ядрышковая локализация белка hTERT связана с функцией теломеразы». Experimental Cell Research . 277 (2): 201–9. doi :10.1006/excr.2002.5541. PMID 12083802.
Chang JT, Chen YL, Yang HT, Chen CY, Cheng AJ (июль 2002 г.). «Дифференциальная регуляция активности теломеразы шестью субъединицами теломеразы». European Journal of Biochemistry . 269 (14): 3442–50. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03025.x . PMID 12135483.
Gavory G, Farrow M, Balasubramanian S (октябрь 2002 г.). «Минимальные требования к длине домена выравнивания РНК человеческой теломеразной ДНК для поддержания каталитической активности in vitro». Nucleic Acids Research . 30 (20): 4470–80. doi :10.1093/nar/gkf575. PMC 137139. PMID 12384594 .
Sood AK, Coffin J, Jabbari S, Buller RE, Hendrix MJ, Klingelhutz A (2003). "Нулевые мутации p53 связаны с отрицательным фенотипом теломеразы при карциноме яичников". Cancer Biology & Therapy . 1 (5): 511–7. doi : 10.4161/cbt.1.5.167 . PMID 12496479. S2CID 45381814.
Antal M, Boros E, Solymosy F, Kiss T (февраль 2002 г.). «Анализ структуры РНК теломераз человека in vivo». Nucleic Acids Research . 30 (4): 912–20. doi : 10.1093/nar/30.4.912. PMC 100349. PMID 11842102.
Внешние ссылки
GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись о Врожденном дискератозе
GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись о легочном фиброзе, семейном