stringtranslate.com

Конотоксин

Конотоксин — один из представителей группы нейротоксичных пептидов, выделенных из яда морской улитки -конуса рода Conus .

Конотоксины, которые представляют собой пептиды, состоящие из 10–30 аминокислотных остатков, обычно имеют одну или несколько дисульфидных связей . Конотоксины обладают различными механизмами действия, большинство из которых не были определены. Однако, по-видимому, многие из этих пептидов модулируют активность ионных каналов . [1] За последние несколько десятилетий конотоксины стали предметом фармакологического интереса. [2]

LD 50 конотоксина колеблется от 5 до 25 мкг/кг. [ 3] [4] [5]

Гипервариабельность

Конотоксины гипервариабельны даже в пределах одного вида. Они не действуют внутри организма, где они производятся ( эндогенно ), а действуют на другие организмы. [6] Поэтому гены конотоксинов испытывают меньший отбор против мутаций (таких как дупликация генов и несинонимичная замена ), и мутации остаются в геноме дольше, что дает больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций. [7] Изменчивость компонентов конотоксинов снижает вероятность того, что организмы-жертвы разовьют резистентность; таким образом, конусные улитки находятся под постоянным селективным давлением, чтобы поддерживать полиморфизм в этих генах, поскольку неспособность эволюционировать и адаптироваться приведет к вымиранию ( гипотеза Красной Королевы ). [8]

Дисульфидные связи

Типы конотоксинов также различаются по количеству и характеру дисульфидных связей. [9] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов. [10]

Виды и биологическая активность

По состоянию на 2005 год было идентифицировано пять биологически активных конотоксинов. Каждый из пяти конотоксинов атакует разные цели:

Альфа

Альфа-конотоксины имеют два типа цистеиновых структур [18] и являются конкурентными антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Дельта, каппа и омега

Омега, дельта и каппа семейства конотоксинов имеют узел ноттина или ингибитора цистина . Узел ноттина представляет собой очень специальный дисульфид-через-дисульфидный узел, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V) и соединительными сегментами остова, где I-VI указывает на шесть остатков цистеина, начинающихся с N-конца. Расположение цистеина одинаково для омега, дельта и каппа семейств, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов. [9]

Му

У мю-конотоксинов есть два типа цистеиновых схем, но ноттиновый каркас не наблюдается. [19] Мю-конотоксины нацелены на мышечно-специфические потенциалзависимые натриевые каналы, [9] и являются полезными зондами для исследования потенциалзависимых натриевых каналов возбудимых тканей. [19] [20] Мю-конотоксины нацелены на потенциалзависимые натриевые каналы, преимущественно скелетных мышц , [21] и являются полезными зондами для исследования потенциалзависимых натриевых каналов возбудимых тканей . [22]

Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаружены в различных тканях млекопитающих, например, в мышцах и мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов для различных изоформ. [23]

Смотрите также

Ссылки

В данной статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro :
  • IPR004214
  • IPR008036
  1. ^ Terlau H, Olivera BM (2004). «Яды конусов: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Physiol. Rev. 84 ( 1): 41–68. doi :10.1152/physrev.00020.2003. PMID  14715910.
  2. ^ Оливера Б.М., Тейхерт Р.В. (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов конуса: модель для согласованного фармакологического открытия». Молекулярные вмешательства . 7 (5): 251–60. doi :10.1124/mi.7.5.7. PMID  17932414.
  3. ^ "Архивная копия" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2017-08-29 . Получено 2017-03-31 .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )
  4. ^ "Справочник по биологическим агентам - Конотоксин" (PDF) . Университет Эмори.
  5. ^ Бейкер, AL "Список токсинов ld50". PhycoKey .
  6. ^ Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, ​​Lluisma A (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация линий ядовитых морских улиток и ускоренная эволюция генов пептидов яда». Ann. NY Acad. Sci . 1267 (1): 61–70. Bibcode : 2012NYASA1267...61O. doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06603.x. PMC 3488454. PMID  22954218 . 
  7. ^ Wong ES, Belov K (март 2012). «Эволюция яда через дупликации генов». Gene . 496 (1): 1–7. doi :10.1016/j.gene.2012.01.009. PMID  22285376.
  8. ^ Liow LH, Van Valen L, Stenseth NC (июль 2011 г.). «Красная королева: от популяций к таксонам и сообществам». Trends Ecol. Evol . 26 (7): 349–58. doi :10.1016/j.tree.2011.03.016. PMID  21511358.
  9. ^ abc Jones RM, McIntosh JM (2001). «Яд конуса — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Toxicon . 39 (10): 1447–1451. doi :10.1016/S0041-0101(01)00145-3. PMID  11478951.
  10. ^ Sato K, Kini RM, Gopalakrishnakone P, Balaji RA, Ohtake A, Seow KT, Bay BH (2000). «лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным паттерном и сворачиванием белка. Выделение и характеристика из яда Conus marmoreus». J. Biol. Chem . 275 (50): 39516–39522. doi : 10.1074/jbc.M006354200 . PMID  10988292.
  11. ^ Nicke A, Wonnacott S, Lewis RJ (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции подтипов нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Eur. J. Biochem . 271 (12): 2305–2319. doi : 10.1111/j.1432-1033.2004.04145.x . PMID  15182346.
  12. ^ Leipold E, Hansel A, Olivera BM, Terlau H, Heinemann SH (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалзависимыми натриевыми каналами». FEBS Lett . 579 (18): 3881–3884. doi : 10.1016/j.febslet.2005.05.077 . PMID  15990094.
  13. ^ Shon KJ, Stocker M, Terlau H, Stühmer W, Jacobsen R, Walker C, Grilley M, Watkins M, Hillyard DR, Gray WR, Olivera BM (1998). "каппа-конотоксин PVIIA является пептидом, ингибирующим шейкерный канал K+". J. Biol. Chem . 273 (1): 33–38. doi : 10.1074/jbc.273.1.33 . PMID  9417043.
  14. ^ Ли РА, Томаселли ГФ (2004). «Использование смертельных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциалзависимых натриевых каналов». Toxicon . 44 (2): 117–122. doi :10.1016/j.toxicon.2004.03.028. PMC 2698010 . PMID  15246758. 
  15. ^ Nielsen KJ, Schroeder T, Lewis R (2000). «Структурно-активностные связи омега-конотоксинов в потенциал-чувствительных кальциевых каналах N-типа». J. Mol. Recogniz . 13 (2): 55–70. doi :10.1002/(SICI)1099-1352(200003/04)13:2<55::AID-JMR488>3.0.CO;2-O. PMID  10822250. Архивировано из оригинала (аннотация) 2011-08-13.
  16. ^ Bowersox SS, Luther R (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейрональных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Toxicon . 36 (11): 1651–1658. doi :10.1016/S0041-0101(98)00158-5. PMID  9792182.
  17. ^ Prommer E (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Drugs Today . 42 (6): 369–78. doi :10.1358/dot.2006.42.6.973534. PMID  16845440.
  18. ^ Gray WR, Olivera BM, Zafaralla GC, Ramilo CA, Yoshikami D, Nadasdi L, Hammerland LG, Kristipati R, Ramachandran J, Miljanich G (1992). «Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus». Биохимия . 31 (41): 11864–11873. doi :10.1021/bi00156a009. PMID  1390774.
  19. ^ ab Nielsen KJ, Watson M, Adams DJ, Hammarström AK, Gage PW, Hill JM, Craik DJ, Thomas L, Adams D, Alewood PF, Lewis RJ (июль 2002 г.). "Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора персистентных тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов" (PDF) . J. Biol. Chem . 277 (30): 27247–55. doi : 10.1074/jbc.M201611200 . PMID  12006587.
  20. ^ Zeikus RD, Gray WR, Cruz LJ, Olivera BM, Kerr L, Moczydlowski E, Yoshikami D (1985). "Токсины Conus geographus, различающие нейрональные и мышечные натриевые каналы". J. Biol. Chem . 260 (16): 9280–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . PMID  2410412.
  21. ^ Макинтош Дж. М., Джонс Р. М. (октябрь 2001 г.). «Яд конуса — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Toxicon . 39 (10): 1447–51. doi :10.1016/S0041-0101(01)00145-3. PMID  11478951.
  22. ^ Cruz LJ, Gray WR, Olivera BM, Zeikus RD, Kerr L, Yoshikami D, Moczydlowski E (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, различающие нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem . 260 (16): 9280–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . PMID  2410412.
  23. ^ Floresca CZ (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H]сакситоксина в нейрональных и скелетных мышечных натриевых каналах». Toxicol Appl Pharmacol . 190 (2): 95–101. doi :10.1016/s0041-008x(03)00153-4. PMID  12878039.

Внешние ссылки