Иммунная контрольная точка

Регуляторы иммунной системы

Иммунные контрольные точки в микросреде опухоли

Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанные с раком молочной железы

Иммунные контрольные точки являются регуляторами иммунной системы . Эти пути имеют решающее значение для аутотолерантности , которая не позволяет иммунной системе атаковать клетки без разбора. Однако некоторые виды рака могут защищать себя от атаки, стимулируя иммунные контрольные точки. ^[1]

Молекулы ингибиторных контрольных точек являются мишенями для иммунотерапии рака из-за их потенциала для использования при различных типах рака. В настоящее время одобренные ингибиторы контрольных точек блокируют CTLA4 , PD-1 и PD-L1 . За соответствующие фундаментальные научные открытия Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили премию Тана в области биофармацевтической науки и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. ^{[2] [3]}

Молекулы стимулирующих контрольных точек

Четыре молекулы стимулирующих контрольных точек являются членами суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО) — CD27, CD40, OX40, GITR и CD137. Еще две молекулы стимулирующих контрольных точек принадлежат к суперсемейству B7-CD28 — сам CD28 и ICOS.

• CD27 : эта молекула поддерживает антигенспецифическое расширение наивных Т-клеток и жизненно важна для генерации памяти Т-клеток. ^[4] CD27 также является маркером памяти В-клеток. ^[5] Активность CD27 регулируется временной доступностью его лиганда, CD70 , на лимфоцитах и ​​дендритных клетках. ^[6] Известно, что костимуляция CD27 подавляет функцию эффекторных клеток Th17 . ^[7] Американская биотехнологическая компания Celldex Therapeutics работает над CDX-1127, агонистическим моноклональным антителом анти-CD27 ^[8], которое в животных моделях показало свою эффективность в контексте стимуляции рецепторов Т-клеток. ^[9]
• CD28 : эта молекула конститутивно экспрессируется почти на всех человеческих CD4+ T-клетках и примерно на половине всех CD8 T-клеток. Связывание с двумя ее лигандами CD80 и CD86 , экспрессируемыми на дендритных клетках, вызывает расширение T-клеток. CD28 был целью «супергониста» TGN1412 , который вызвал тяжелые воспалительные реакции в первом исследовании на людях в Лондоне в марте 2006 года. ^[10]
• CD40 : эта молекула, обнаруженная на различных клетках иммунной системы, включая антигенпрезентирующие клетки , имеет CD40L, также известный как CD154 и временно экспрессируемый на поверхности активированных CD4+ Т-клеток, в качестве своего лиганда. Известно, что сигнализация CD40 «лицензирует» дендритные клетки к созреванию и, таким образом, запускает активацию и дифференциацию Т-клеток. ^[11] Ныне несуществующая биотехнологическая компания из Сиэтла под названием VLST получила лицензию на моноклональное антитело-агонист анти-CD40 от Pfizer в 2012 году. Швейцарская фармацевтическая компания Roche приобрела этот проект, когда VLST была закрыта в 2013 году. ^[12]
• CD122 : эта молекула, которая является бета-субъединицей рецептора интерлейкина-2 , как известно, увеличивает пролиферацию эффекторных Т-клеток CD8+. ^[13] Американская биотехнологическая компания Nektar Therapeutics работает над NKTR-214, иммуностимулирующим цитокином, зависящим от CD122. ^[14] Результаты фазы I были объявлены в ноябре 2016 года. ^[15]
• CD137 : Когда эта молекула, также называемая 4-1BB, связывается с лигандом CD137, результатом является пролиферация Т-клеток. Известно также, что сигнализация, опосредованная CD137, защищает Т-клетки, и в частности, Т-клетки CD8+ от клеточной смерти, вызванной активацией. ^[16] Немецкая биотехнологическая компания Pieris Pharmaceuticals разработала сконструированный липокалин , который является биспецифичным для CD137 и HER2 . ^[17]
• OX40 : эта молекула, также называемая CD134, имеет OX40L или CD252 в качестве своего лиганда. Как и CD27, OX40 способствует расширению эффекторных и памяти Т-клеток, однако он также известен своей способностью подавлять дифференциацию и активность Т-регуляторных клеток, а также регуляцией продукции цитокинов. ^[18] Ценность OX40 как лекарственной мишени в первую очередь заключается в том, что, будучи временно экспрессируемым после взаимодействия с рецептором Т-клеток, он активируется только на последних активированных антигеном Т-клетках в воспалительных поражениях. ^[19] Было показано, что моноклональные антитела против OX40 имеют клиническую ценность при запущенном раке. ^[20] Фармацевтическая компания AstraZeneca разрабатывает три препарата, нацеленных на OX40: MEDI0562 — гуманизированный агонист OX40; MEDI6469 — мышиный агонист OX4; и MEDI6383, агонист OX40 ^[21]
• GITR : сокращение от Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene, вызывает расширение Т-клеток, включая расширение Treg. ^[22] Лиганд для GITR в основном экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках . ^[23] Было показано, что антитела к GITR способствуют противоопухолевому ответу за счет потери стабильности линии Treg. ^[24] Биотехнологическая компания TG Therapeutics работает над антителами против GITR ^[25]
• ICOS : эта молекула, сокращенно от Inducible T-cell costimulator, также называемая CD278, экспрессируется на активированных T-клетках. Ее лигандом является ICOSL, экспрессируемый в основном на B-клетках и дендритных клетках. Молекула, по-видимому, играет важную роль в эффекторной функции T-клеток. ^[26] Американская биотехнологическая компания Jounce Therapeutics разрабатывает агонист ICOS.

Молекулы ингибирующих контрольных точек

Терапия рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции (CTLA4, PD1)

• A2AR и A2BR : Аденозиновый рецептор A2A считается важной контрольной точкой в ​​терапии рака, поскольку аденозин в иммунном микроокружении, приводящий к активации рецептора A2a, является отрицательной иммунной обратной связью, а микроокружение опухоли имеет относительно высокие концентрации аденозина. ^[27] Недавно была продемонстрирована роль рецептора A2B в иммунной системе. ^{[28] [29]} Исследования предполагают, что в тканях, где они коэкспрессируются, A2A и A2B образуют димеры под основным контролем рецептора A2B. ^[30]
• B7-H3 : также называется CD276, изначально считался костимулирующей молекулой ^[31], но теперь рассматривается как ко-ингибиторная. ^[32] Американская биотехнологическая компания MacroGenics работает над MGA271 — Fc-оптимизированным моноклональным антителом, нацеленным на B7-H3. ^[33] Рецепторы B7-H3 пока не идентифицированы. ^[34]
• B7-H4 : также называемый VTCN1, экспрессируется опухолевыми клетками и макрофагами, ассоциированными с опухолью, и играет роль в выходе опухоли из-под контроля. ^[35]
• BTLA : эта молекула, сокращенно от B и T лимфоцитного аттенюатора и также называемая CD272, имеет HVEM (медиатор проникновения герпесвируса) в качестве своего лиганда. Поверхностная экспрессия BTLA постепенно снижается во время дифференциации человеческих CD8+ T-клеток от наивного до эффекторного фенотипа клеток, однако опухолеспецифические человеческие CD8+ T-клетки экспрессируют высокие уровни BTLA. ^[36]
• CTLA-4 : сокращение от цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4, также называемого CD152, является целью препарата Yervoy компании Bristol-Myers Squibb для лечения меланомы , который получил одобрение FDA в марте 2011 года. Экспрессия CTLA-4 на Treg-клетках служит для контроля пролиферации Т-клеток. ^{[37] [38]}
• IDO : сокращение от Indoleamine 2,3-dioxygenase, является катаболическим ферментом триптофана с иммуноингибиторными свойствами. Другая важная молекула — TDO, триптофан 2,3-dioxygenase. Известно, что IDO подавляет T- и NK-клетки, генерирует и активирует Tregs и супрессорные клетки миелоидного происхождения, а также способствует ангиогенезу опухолей. ^{[39] [38]}
• KIR : сокращение от Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, рецептор для молекул MHC класса I на естественных клетках-киллерах . Компания Bristol-Myers Squibb работает над Lirilumab, моноклональным антителом к ​​KIR.
• LAG3 : сокращение от Lymphocyte Activation Gene-3, подавляет иммунный ответ путем воздействия на Tregs ^[40] , а также путем прямого воздействия на CD8+ T-клетки. ^{[41] [38]} Bristol-Myers Squibb находится на I фазе с моноклональным антителом против LAG3 под названием BMS-986016. ^[42]
• NOX2 : сокращение от никотинамидадениндинуклеотидфосфат НАДФН оксидазы изоформы 2, является ферментом миелоидных клеток , который генерирует иммуносупрессивные активные формы кислорода . Генетическое и фармакологическое ингибирование NOX2 в миелоидных клетках улучшает противоопухолевые функции соседних NK-клеток и Т-клеток , а также запускает аутоиммунитет у людей и экспериментальных животных. NOX2 является целью Ceplene , который получил одобрение для использования при остром миелоидном лейкозе в ЕС . ^{[43] [38]}
• PD-1 : сокращение от рецептора программируемой смерти 1 (PD-1), имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2 . Эта контрольная точка является целью препарата Keytruda от Merck & Co. для лечения меланомы , который получил одобрение FDA в сентябре 2014 года. Контрольная точка также является целью препарата Bavencio от EMD Serono (Merck KGaA) , который получил одобрение FDA в 2017 году. Преимущество нацеливания на PD-1 заключается в том, что он может восстанавливать иммунную функцию в микросреде опухоли. ^{[44] [38]}
• TIM-3 : сокращение от домена иммуноглобулина Т-клеток и домена муцина 3, экспрессируется на активированных человеческих CD4+ Т-клетках и регулирует цитокины Th1 и Th17. ^[45] TIM-3 действует как отрицательный регулятор функции Th1/Tc1, вызывая гибель клеток при взаимодействии с его лигандом, галектином-9 . ^{[46] [38]}
• VISTA : Сокращение от V-домен Ig-супрессор активации Т-клеток, VISTA в первую очередь экспрессируется на гемопоэтических клетках ^[47], поэтому постоянная экспрессия VISTA на лейкоцитах в опухолях может позволить блокаде VISTA быть эффективной в широком спектре солидных опухолей. ^{[48] [38]}
• SIGLEC7 (связывающий сиаловую кислоту иммуноглобулиновый лектин 7, также обозначаемый как CD328) и SIGLEC9 (связывающий сиаловую кислоту иммуноглобулиновый лектин 9, также обозначаемый как CD329) — это белки, обнаруженные на поверхности различных иммунных клеток, включая естественные клетки-киллеры и макрофаги ( SIGLEC7 ), а также нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и активированные Т-клетки ( SIGLEC9 ). ^[49] SIGLEC 7 и 9 подавляют иммунную функцию этих клеток, связываясь с терминальной сиаловой кислотой на гликанах, которые покрывают поверхность клеток. ^{[50] [51]}

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Препараты или кандидаты на препараты, которые ингибируют/блокируют молекулы ингибиторных контрольных точек, иногда называют ингибиторами контрольных точек ; эту идею часто называют блокадой иммунных контрольных точек или просто блокадой контрольных точек. ^{[52] [38]} Препараты-ингибиторы контрольных точек стали объектом фармацевтических исследований в области рака такими компаниями, как Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche и AstraZeneca . ^[53]

Ссылки

1. Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (4): 252–264. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023.  PMID 22437870  .
2. "Премия Тана в области биофармацевтической науки 2014 года". Архивировано из оригинала 2017-10-20 . Получено 18-06-2016 .
3. Devlin H (2018-10-01). "Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине". The Guardian . Получено 2018-10-01 .
4. Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, van Lier RA, Schumacher TN, Borst J (ноябрь 2000 г.). «CD27 необходим для генерации и долгосрочного поддержания иммунитета Т-клеток». Nature Immunology . 1 (5): 433–440. doi :10.1038/80877. PMID  11062504. S2CID  36108378.
5. Agematsu K (апрель 2000 г.). «В-клетки памяти и CD27». Гистология и гистопатология . 15 (2): 573–576. doi :10.14670/HH-15.573. PMID  10809378.
6. Borst J, Hendriks J, Xiao Y (июнь 2005 г.). «CD27 и CD70 в активации Т- и В-клеток». Current Opinion in Immunology . 17 (3): 275–281. doi :10.1016/j.coi.2005.04.004. PMID  15886117.
7. Coquet JM, Middendorp S, van der Horst G, Kind J, Veraar EA, Xiao Y и др. (январь 2013 г.). «Костимулирующий путь CD27 и CD70 ингибирует эффекторную функцию клеток T-хелперов 17 и ослабляет ассоциированный аутоиммунитет». Immunity . 38 (1): 53–65. doi : 10.1016/j.immuni.2012.09.009 . PMID  23159439.
8. "CDX-1127 – Моноклональное антитело, нацеленное на CD27". Celldex Therapeutics. Архивировано из оригинала 2018-10-03 . Получено 2015-06-04 .
9. He LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A и др. (октябрь 2013 г.). «Агонистическое античеловеческое моноклональное антитело CD27 индуцирует активацию Т-клеток и иммунитет к опухолям у трансгенных мышей с человеческим CD27». Журнал иммунологии . 191 (8): 4174–4183. doi : 10.4049/jimmunol.1300409 . PMID  24026078.
10. Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M и др. (октябрь 2010 г.). «Неудача испытания моноклонального антитела TGN1412 объясняется видовыми различиями в экспрессии CD28 на эффекторных Т-клетках памяти CD4+». British Journal of Pharmacology . 161 (3): 512–526. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x. PMC 2990151 . PMID  20880392. 
11. O'Sullivan B, Thomas R (1 января 2003 г.). "CD40 и функция дендритных клеток". Critical Reviews in Immunology . 23 (1–2): 83–107. doi :10.1615/critrevimmunol.v23.i12.50. PMID  12906261.
12. Zimm A (12 апреля 2014 г.). «Пациенты с раковым «чудом» заново изучены на предмет обнаружения болезней». Bloomberg . Получено 25 июня 2015 г.
13. Boyman O, Sprent J (февраль 2012 г.). «Роль интерлейкина-2 во время гомеостаза и активации иммунной системы». Nature Reviews. Иммунология . 12 (3): 180–190. doi :10.1038/nri3156. PMID  22343569. S2CID  22680847.
14. "Nektar и MD Anderson Cancer Center объявляют о сотрудничестве в клинических исследованиях фазы 1/2 для NKTR-214, иммуностимулирующего цитокина с чувствительностью к CD122". Nektar Therapeutics . 2 июня 2015 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2017 г. Получено 25 июня 2015 г.
15. Иммунотерапия NKTR-214 показала активность против солидных опухолей в клинических испытаниях
16. Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (февраль 2024 г.). «Иммунотерапия 4-1BB: достижения и препятствия». Experimental & Molecular Medicine , том 56 (1): 32–39. doi :10.1038/s12276-023-01136-4. PMC 10834507 . PMID  38172595. 
17. "Pieris Pharmaceuticals представит данные о новой биспецифической иммуноонкологической программе против CD137 и HER2 на Всемирной конференции по здравоохранению UBS". Pieris Pharmaceuticals. 19 мая 2015 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2018 г. Получено 5 июня 2015 г.
18. Croft M, So T, Duan W, Soroosh P (май 2009). «Значение OX40 и OX40L для биологии Т-клеток и иммунных заболеваний». Immunological Reviews . 229 (1): 173–191. doi :10.1111/j.1600-065x.2009.00766.x. PMC 2729757. PMID  19426222 . 
19. Weinberg AD, Morris NP, Kovacsovics-Bankowski M, Urba WJ, Curti BD (ноябрь 2011 г.). «Наука, ставшая трансляционной: история агониста OX40». Immunological Reviews . 244 (1): 218–231. doi :10.1111/j.1600-065x.2011.01069.x. PMC 3622727 . PMID  22017441. 
20. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, Walker E, Chisholm L, Floyd K и др. (декабрь 2013 г.). «OX40 — это мощная иммуностимулирующая мишень у пациентов с раком на поздней стадии». Cancer Research . 73 (24): 7189–7198. doi :10.1158/0008-5472.can-12-4174. PMC 3922072 . PMID  24177180. 
21. "Q1 2015 Result". AstraZeneca. 24 апреля 2015 г. Получено 5 июня 2015 г.
22. Ronchetti S, Zollo O, Bruscoli S, Agostini M, Bianchini R, Nocentini G и др. (март 2004 г.). «GITR, член суперсемейства рецепторов TNF, является костимулятором для субпопуляций мышиных Т-лимфоцитов». European Journal of Immunology . 34 (3): 613–622. doi : 10.1002/eji.200324804 . PMID  14991590.
23. Nocentini G, Ronchetti S, Cuzzocrea S, Riccardi C (май 2007 г.). «GITR/GITRL: больше, чем эффекторная система ко-стимуляции Т-клеток». European Journal of Immunology . 37 (5): 1165–1169. doi : 10.1002/eji.200636933 . PMID  17407102.
24. Schaer DA, Budhu S, Liu C, Bryson C, Malandro N, Cohen A и др. (ноябрь 2013 г.). «Активация пути GITR отменяет подавление иммунитета опухолей за счет потери стабильности регуляторной линии Т-клеток». Cancer Immunology Research . 1 (5): 320–331. doi :10.1158/2326-6066.cir-13-0086. PMC 3885345. PMID  24416730 . 
25. "TG Therapeutics вступает в глобальное сотрудничество с Checkpoint Therapeutics с целью разработки и коммерциализации новых антител, нацеленных на иммуноонкологию". TG Therapeutics. 4 марта 2015 г. Получено 5 июня 2015 г.
26. Burmeister Y, Lischke T, Dahler AC, Mages HW, Lam KP, Coyle AJ, et al. (Январь 2008). «ICOS контролирует размер пула эффекторно-памятных и регуляторных Т-клеток». Журнал иммунологии . 180 (2): 774–782. doi : 10.4049/jimmunol.180.2.774 . PMID  18178815.
27. Leone RD, Lo YC, Powell JD (8 апреля 2015 г.). «Антагонисты A2aR: Блокада контрольных точек следующего поколения для иммунотерапии рака». Computational and Structural Biotechnology Journal . 13 : 265–272. doi : 10.1016/j.csbj.2015.03.008. PMC 4415113. PMID  25941561 . 
28. Tay AH, Prieto-Díaz R, Neo S, Tong L, Chen X, Carannante V и др. (май 2022 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов A2B восстанавливают активность лимфоцитов в моделях рака, полученных от пациентов и продуцирующих аденозин». Журнал иммунотерапии рака . 10 (5): e004592. doi :10.1136/jitc-2022-004592. PMC 9115112. PMID 35580926.  S2CID 248858436  . 
29. Прието-Диас, Рубен; Гонсалес-Гомес, Мануэль; Фохо-Карбальо, Хьюго; Азуахе, Джонни; Эль Маатуги, Абдельазиз; Маджелларо, Мария; Лоза, Мария И.; Бреа, Хосе; Фернандес-Дуэньяс, Виктор; Палео, М. Рита; Диас-Ольгин, Алехандро; Гарсиа-Пинель, Беатрис; Малло-Абреу, Ана; Эстевес, Хуан К.; Андухар-Ариас, Антонио (14 декабря 2022 г.). «Изучение эффекта галогенирования в ряде мощных и селективных антагонистов аденозиновых рецепторов A 2B». Журнал медицинской химии . 66 (1): 890–912. doi :10.1021/acs.jmedchem.2c01768. ISSN 0022-2623  . PMC 9841532. PMID  36517209. S2CID  254759241. 
30. Хинц С., Наварро Г., Боррото-Эскуэла Д., Зейбт Б.Ф., Аммон Ю.К., де Филиппо Э. и др. (март 2018 г.). «Распознавание лиганда аденозинового рецептора A2A и передача сигналов блокируются рецепторами A2B». Онкотаргет . 9 (17): 13593–13611. doi : 10.18632/oncotarget.24423. ПМЦ 5862601 . ПМИД  29568380. 
31. Chapoval AI, Ni J, Lau JS, Wilcox RA, Flies DB, Liu D и др. (март 2001 г.). «B7-H3: костимулирующая молекула для активации Т-клеток и продукции IFN-гамма». Nature Immunology . 2 (3): 269–274. doi :10.1038/85339. PMID  11224528. S2CID  43480199.
32. Leitner J, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Majdic O, Bardet AF и др. (Июль 2009 г.). «B7-H3 является мощным ингибитором активации человеческих Т-клеток: нет доказательств взаимодействия B7-H3 и TREML2». European Journal of Immunology . 39 (7): 1754–1764. doi :10.1002/eji.200839028. PMC 2978551 . PMID  19544488. 
33. "MacroGenics предоставляет обновленную информацию о корпоративном прогрессе и финансовых результатах за первый квартал 2015 года". MacroGenics. 6 мая 2015 г. Получено 5 июня 2015 г.
34. Mao Y, Li W, Chen K, Xie Y, Liu Q, Yao M и др. (февраль 2015 г.). «B7-H1 и B7-H3 являются независимыми предикторами плохого прогноза у пациентов с немелкоклеточным раком легких». Oncotarget . 6 (5): 3452–3461. doi :10.18632/oncotarget.3097. PMC 4413666 . PMID  25609202. 
35. Dangaj D, Lanitis E, Zhao A, Joshi S, Cheng Y, Sandaltzopoulos R и др. (август 2013 г.). «Новые рекомбинантные человеческие антитела b7-h4 преодолевают опухолевый иммунный ускользающий ответ, усиливая противоопухолевые реакции Т-клеток». Cancer Research . 73 (15): 4820–4829. doi :10.1158/0008-5472.can-12-3457. PMC 3732560 . PMID  23722540. 
36. Derré L, Rivals JP, Jandus C, Pastor S, Rimoldi D, Romero P, et al. (Январь 2010). «BTLA опосредует ингибирование человеческих опухолеспецифических CD8+ T-клеток, которое может быть частично отменено вакцинацией». Журнал клинических исследований . 120 (1): 157–167. doi :10.1172/jci40070. PMC 2799219. PMID  20038811 . 
37. Kolar P, Knieke K, Hegel JK, Quandt D, Burmester GR, Hoff H, Brunner-Weinzierl MC (январь 2009 г.). «CTLA-4 (CD152) контролирует гомеостаз и подавляющую способность регуляторных Т-клеток у мышей». Артрит и ревматизм . 60 (1): 123–132. doi :10.1002/art.24181. PMID  19116935.
38. Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к иммунным контрольным точкам». The Lancet. Онкология . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
39. Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (июль 2014 г.). «Пути патогенного воспаления и иммунного ускользания при раке с помощью индоламин-2,3-диоксигеназы». Cancer Immunology, Immunotherapy . 63 (7): 721–735. doi :10.1007/s00262-014-1549-4. PMC 4384696 . PMID  24711084. 
40. Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, et al. (Октябрь 2004). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках». Immunity . 21 (4): 503–513. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628.
41. Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A и др. (ноябрь 2007 г.). «LAG-3 регулирует накопление и эффекторную функцию Т-клеток CD8+ в системах ауто- и опухолевой толерантности у мышей». Журнал клинических исследований . 117 (11): 3383–3392. doi : 10.1172/jci31184. PMC 2000807. PMID  17932562. 
42. Номер клинического исследования NCT01968109 для «Исследования безопасности анти-LAG-3 с анти-PD-1 и без него при лечении солидных опухолей» на ClinicalTrials.gov
43. Martner A, Aydin E, Hellstrand K (февраль 2019 г.). «NOX2 в аутоиммунитете, росте опухолей и метастазах». Журнал патологии . 247 (2): 151–154. doi :10.1002/path.5175. PMC 6587556. PMID  30270440 . 
44. Philips GK, Atkins M (январь 2015 г.). «Терапевтическое использование антител анти-PD-1 и анти-PD-L1». Международная иммунология . 27 (1): 39–46. doi : 10.1093/intimm/dxu095 . PMID  25323844.
45. Hastings WD, Anderson DE, Kassam N, Koguchi K, Greenfield EA, Kent SC и др. (сентябрь 2009 г.). «TIM-3 экспрессируется на активированных человеческих CD4+ T-клетках и регулирует цитокины Th1 и Th17». European Journal of Immunology . 39 (9): 2492–2501. doi :10.1002/eji.200939274. PMC 2759376 . PMID  19676072. 
46. Zhu C, Anderson AC, Kuchroo VK (11 августа 2010 г.). "TIM-3 и его регуляторная роль в иммунных реакциях". Current Topics in Microbiology and Immunology . 350 : 1–15. doi :10.1007/82_2010_84. ISBN 978-3-642-19544-0. PMID  20700701.
47. Wang L, Rubinstein R, Lines JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y и др. (март 2011 г.). «VISTA, новый лиганд суперсемейства мышиных Ig, который отрицательно регулирует реакции Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 208 (3): 577–592. doi :10.1084/jem.20100619. PMC 3058578. PMID 21383057  . 
48. Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S и др. (апрель 2014 г.). «VISTA — это молекула иммунной контрольной точки для человеческих Т-клеток». Cancer Research . 74 (7): 1924–1932. doi :10.1158/0008-5472.CAN-13-1504. PMC 3979527 . PMID  24691993. 
49. Stanczak MA, Siddiqui SS, Trefny MP, Thommen DS, Boligan KF, von Gunten S и др. (ноябрь 2018 г.). «Самоассоциированные молекулярные паттерны опосредуют уклонение от иммунного ответа раком путем вовлечения сиглеков в Т-клетки». Журнал клинических исследований . 128 (11): 4912–4923. doi :10.1172/JCI120612. PMC 6205408. PMID  30130255 . 
50. Crocker PR, Paulson JC, Varki A (апрель 2007 г.). «Сиглеки и их роль в иммунной системе». Nature Reviews. Иммунология . 7 (4): 255–266. doi : 10.1038/nri2056 . PMID  17380156. S2CID  26722878.
51. Macauley MS, Crocker PR, Paulson JC (октябрь 2014 г.). «Регуляция функции иммунных клеток при заболеваниях, опосредованная сиглеком». Nature Reviews. Иммунология . 14 (10): 653–666. doi :10.1038/nri3737. PMC 4191907. PMID  25234143 . 
52. Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (4): 252–264. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870  . 
53. «Лекарства от рака становятся лучше и дороже». The Economist . 2017-05-04 . Получено 2017-05-19 .