Натрийзависимые котранспортеры глюкозы (или транспортеры, связанные с натрием и глюкозой , SGLT ) представляют собой семейство транспортеров глюкозы, обнаруженных в слизистой оболочке кишечника ( энтероцитах ) тонкого кишечника (SGLT1) и проксимальных канальцах нефрона ( SGLT2 в PCT и SGLT1 в PST ). Они способствуют реабсорбции глюкозы почками . В почках 100% отфильтрованной глюкозы в клубочках должно быть реабсорбировано вдоль нефрона (98% в PCT , через SGLT2). Если концентрация глюкозы в плазме слишком высока ( гипергликемия ), глюкоза переходит в мочу ( глюкозурия ), поскольку SGLT насыщены отфильтрованной глюкозой.
Натрий-глюкозосвязанные транспортеры (SGLT) отвечают за активный транспорт глюкозы через клеточные мембраны. SGLT1 и SGLT2 являются наиболее хорошо изученными членами этого семейства. [1] [2] Оба SGLT1 и SGLT2 функционируют как симпортеры , используя энергию градиента натрия, созданного Na+/K+ АТФазой, для транспортировки глюкозы против градиента ее концентрации. [2] [3]
SGLT2, кодируемый геном SLC5A2, преимущественно экспрессируется в сегментах S1 и S2 проксимального почечного канальца и отвечает примерно за 97% реабсорбции глюкозы в почках в нормальных условиях. [2] [3] SGLT1, кодируемый геном SLC5A1, в основном экспрессируется в позднем проксимальном канальце (сегмент S3) и отвечает за оставшиеся 3% реабсорбции глюкозы. [2] [3]
Помимо SGLT1 и SGLT2, в семействе человеческих белков SLC5A есть еще 10 членов. [4]
SLC5A4, также известный как SGLT3, является членом семейства натрий-глюкозных котранспортеров. В отличие от SGLT1 и SGLT2, которые являются эффективными транспортерами глюкозы, SGLT3 функционирует в первую очередь как сенсор глюкозы, а не как транспортер. Он имеет низкое сродство к глюкозе и не вносит существенного вклада в транспорт глюкозы через клеточные мембраны. Вместо этого SGLT3 действует как глюкозозависимый ионный канал, генерируя небольшие деполяризующие токи в ответ на внеклеточную глюкозу. Эта электрическая сигнальная функция предполагает роль в путях восприятия и сигнализации глюкозы, а не в транспорте глюкозы. [5] [6]
Семейство SLC5 включает транспортеры для разнообразного спектра субстратов помимо глюкозы. Отдельные члены этого семейства специализируются на транспорте:
Каждый из этих транспортеров играет определенную роль в клеточном метаболизме и гомеостазе, часто используя градиенты натрия для транспортировки субстрата, подобно транспортерам глюкозы в этом семействе. [9] [6]
Транспорт глюкозы через клеточную мембрану проксимального канальца включает в себя сложный процесс вторичного активного транспорта (также известный как котранспорт). [3] Этот процесс начинается с Na + /K + АТФазы на базолатеральной мембране. Этот фермент использует АТФ для перекачивания 3 ионов натрия из клетки в кровь, одновременно доставляя 2 иона калия в клетку. [10] Это действие создает градиент концентрации натрия через клеточную мембрану, с более низкой концентрацией внутри клетки по сравнению как с кровью, так и с просветом канальца. [3]
Белки SGLT используют этот градиент натрия для транспортировки глюкозы через апикальную мембрану в клетку, даже против градиента концентрации глюкозы. [11] [3] Этот механизм является примером вторичного активного транспорта. Попав внутрь клетки, глюкоза затем перемещается через базолатеральную мембрану в перитубулярные капилляры членами семейства GLUT унипортеров глюкозы . [3]
SGLT1 и SGLT2 классифицируются как симпортеры , поскольку они перемещают натрий и глюкозу в одном и том же направлении через мембрану. [11] [3] Для поддержания этого процесса натрий-водородный антипортер играет решающую роль в пополнении внутриклеточных уровней натрия. [12] [13] Следовательно, чистый эффект транспорта глюкозы сопряжен с вытеснением протонов из клетки, при этом натрий служит промежуточным звеном в этом процессе. [12] [13]
Ингибиторы SGLT2, также называемые глифлозинами , [14] используются при лечении диабета 2 типа . SGLT2 находится только в почечных канальцах и в сочетании с SGLT1 резорбирует глюкозу в кровь из образующейся мочи. Ингибируя SGLT2 и не воздействуя на SGLT1, глюкоза выводится, что, в свою очередь, снижает уровень глюкозы в крови. Примерами являются дапаглифлозин (Farxiga в США, Forxiga в ЕС), канаглифлозин (Invokana) и эмпаглифлозин (Jardiance). Было показано, что некоторые ингибиторы SGLT2 снижают смертность при диабете 2 типа. [15] Безопасность и эффективность ингибиторов SGLT2 не были установлены у пациентов с диабетом 1 типа , и FDA не одобрило их для использования у этих пациентов. [16]
В августе 1960 года в Праге Роберт К. Крейн впервые представил свое открытие котранспорта натрия и глюкозы как механизма всасывания глюкозы в кишечнике. [17]
Открытие Крейном котранспорта было первым в истории предположением о взаимодействии потоков в биологии. [18] [19]
Крейн
в 1961 г. первым сформулировал концепцию котранспорта для объяснения активного транспорта [7]. В частности, он предположил, что накопление глюкозы в эпителии кишечника через мембрану щеточной каемки связано с нисходящим транспортом Na+ через щеточную каемку. Эта гипотеза была быстро проверена, уточнена и расширена [для] охвата активного транспорта разнообразного спектра молекул и ионов практически в каждый тип клеток.
стр. 304. «Идея того времени, которая сохранилась во всех современных учебниках, — это идея
Роберта Крейна
, первоначально опубликованная в качестве приложения к симпозиумной статье, опубликованной в 1960 году (
Crane
et al. 1960). Ключевым моментом здесь было «сопряжение потоков»,
котранспорт
натрия и глюкозы в апикальной мембране эпителиальной клетки тонкого кишечника. Полвека спустя эта идея превратилась в один из наиболее изученных из всех транспортных белков (SGLT1), котранспортер натрия и глюкозы.