Ксаномелин ( LY-246,708 ; Lumeron , Memcor ) — это низкомолекулярный агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов , который был впервые синтезирован в сотрудничестве между Eli Lilly и Novo Nordisk в качестве экспериментального терапевтического средства, изучаемого для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС). [1] [2]
Его фармакологическое действие опосредовано в первую очередь через стимуляцию мускариновых подтипов рецепторов M 1 и M 4 центральной нервной системы . [3] [4] Ксаномелин является неселективным агонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов с аналогичным сродством ко всем пяти подтипам мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (K i = 7–22 нМ), но имеет большую агонистическую активность в подтипах M 1 и M 4. [5]
Ксаномелин/троспий — это одобренный [6] комбинированный препарат. [7] Троспия хлорид — это не проникающий в ЦНС неселективный мускариновый антагонист, подавляющий побочные эффекты, зависящие от периферических мускариновых агонистов. Предполагается, что механизм действия ксаномелина заключается в восстановлении баланса ключевых нейротрансмиттерных цепей, включая ацетилхолин , дофамин и глутамат , которые нарушаются при шизофрении и связанных с ней заболеваниях. [8]
Ксаномелин имеет структурное и фармакологическое сходство с основным психоактивным ингредиентом ореха бетеля (ареки), ареколином , и естественным нейромедиатором мускариновых рецепторов, ацетилхолином. [1] [2] Ксаномелин представляет собой ахиральную и липофильную малую молекулу с молекулярной массой 281,4 (также известную как гексилокси-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor - Eli Lilly; NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Физико-химические свойства ксаномелина, включая низкую молекулярную массу, липофильность и отсутствие доноров водородных связей , способствуют его проникновению в мозг с высоким соотношением мозг-плазма (> 10:1). [3]
Ксаномелин — агонист, который в первую очередь нацелен на семейство мускариновых ацетилхолиновых рецепторов из пяти подтипов мускариновых рецепторов, которые обозначаются как M 1 -M 5 . [1] Хотя он связывается с почти одинаковой аффинностью со всеми пятью подтипами мускариновых рецепторов, что измеряется путем замещения мускаринового радиолиганда, большинство доказательств свидетельствует о том, что ксаномелин действует преимущественно в центральной нервной системе как функционально селективный частичный агонист на мускариновых рецепторах M 1 и M 4 . Он имеет более скромную фармакологию частичного агониста на рецепторах M 2 , M 3 и M 5 . [9] [10]
Ксаномелин может ингибировать CYP3A4 и P-гликопротеин локально в кишечнике, но не ингибирует их системно. [5]
CYP2D6 вносит значительный вклад в метаболизм ксаномелина. В результате ожидается, что полиморфизмы CYP2D6 повлияют на воздействие ксаномелина на пациента. [5]
Ксаномелин регулирует ключевые дофаминергические и глутаматергические контуры в мозге, которые, как считается, дисбалансируют у пациентов, страдающих нейропсихиатрическими и неврологическими заболеваниями, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера, посредством стимуляции в первую очередь центральных подтипов мускариновых рецепторов M 1 и M 4. В доклинических исследованиях было показано, что мускариновые рецепторы M 1 и M 4 экспрессируются в областях, важных для регуляции нейронных контуров дофамина и глутамата (например, фронтальная кора и дорсальный и вентральный полосатый участок). [8] [11] Ксаномелин продемонстрировал антипсихотическую активность в различных доклинических поведенческих моделях [8] , которая зависит от активации рецепторов M 1 и M 4. [12]
Ксаномелин был впервые обнаружен в ходе терапевтического сотрудничества между компаниями Eli Lilly & Co. и Novo Nordisk в начале 1990-х годов. [2] [3] Eli Lilly провела первую клиническую разработку ксаномелина в ходе клинического испытания фазы 2, чтобы проверить гипотезу о том, что он улучшит когнитивные способности у пациентов, страдающих от когнитивного снижения, наблюдаемого при болезни Альцгеймера, с положительными результатами в отношении когнитивного снижения и неожиданным эффектом против бреда и галлюцинаций. [13] Затем последовало небольшое плацебо-контролируемое исследование при резистентной к лечению шизоферии, продемонстрировавшее его антипсихотическое действие. [14]
Разработка ксаномелина была прекращена в первую очередь из-за холинергических побочных эффектов, наблюдавшихся в клинических исследованиях. [15] Дальнейшая разработка стала возможной благодаря новой стратегии совместной формулировки ксаномелина/троспия (экспериментальное название KarXT) с периферически ограниченным мускариновым антагонистом троспиумом для подавления периферических холинергических побочных эффектов. [7] В марте 2023 года Karuna Therapeutics объявила, что KarXT достиг своей первичной конечной точки в исследовании фазы III, EMERGENT-3, и что она подает препарат на одобрение в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [16] В сентябре 2024 года комбинированный препарат был одобрен FDA. [6]
12.2 Фармакодинамика Ксаномелин связывается с мускариновыми рецепторами M1 - M5 с сопоставимой аффинностью (Ki = 10, 12, 17, 7 и 22 нМ для рецепторов M1, M2, M3, M4 и M5 соответственно) и проявляет более высокую агонистическую активность на рецепторах M1 и M4.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .