stringtranslate.com

Преламин-А/С

Преламин-A/C , или ламин A/C, — это белок , который у человека кодируется геном LMNA . [ 5] [6] [7] Ламин A/C принадлежит к семейству белков ламинов .

Функция

Биогенез ламина А в нормальных клетках и неспособность вырабатывать зрелый ламин А при синдроме прогерии Хатчинсона–Гилфорда .

[8]

При дефиците ZMPSTE24 последний этап обработки ламина не происходит, что приводит к накоплению фарнезил-преламина А. При синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда делеция 50 аминокислот в преламине А (аминокислоты 607–656) удаляет сайт для второго эндопротеолитического расщепления. Следовательно, зрелый ламин А не образуется, и в клетках накапливается фарнезилированный мутантный преламин А (прогерин). [9] Ядерная ламина состоит из двумерной матрицы белков, расположенных рядом с внутренней ядерной мембраной . Семейство белков ламина составляет матрицу и высококонсервативно в эволюции. Во время митоза матрица ламины обратимо разбирается, поскольку белки ламина фосфорилируются . Считается, что белки ламина участвуют в стабильности ядра, структуре хроматина и экспрессии генов. Ламины позвоночных состоят из двух типов: А и В. Благодаря альтернативному сплайсингу этот ген кодирует три изоформы ламина типа А. [10]

На ранних стадиях митоза фактор, способствующий созреванию (сокращенно MPF, также называемый фактором, способствующим митозу, или фактором, способствующим M-фазе) фосфорилирует определенные остатки серина во всех трех ядерных ламинах, вызывая деполимеризацию промежуточных филаментов ламина. Фосфорилированные димеры ламина B остаются связанными с ядерной мембраной через свой изопрениловый якорь . Ламин A нацелен на ядерную мембрану с помощью изопренильной группы, но он расщепляется вскоре после достижения мембраны. Он остается связанным с мембраной посредством белок-белковых взаимодействий самого себя и других мембранно-ассоциированных белков, таких как TOR1AIP1 (LAP1). Деполимеризация ядерных ламинов приводит к распаду ядерной оболочки. Эксперименты по трансфекции показывают, что фосфорилирование человеческого ламина A необходимо для деполимеризации ламина и, таким образом, для разборки ядерной оболочки, которая обычно происходит на ранних стадиях митоза.

Клиническое значение

Дикий тип (слева) и мутировавшая (справа) форма Ig-фолда ламина А (LMNA, PDB: 1IFR). Обычно аргинин 527 (синий) образует солевой мостик с глутаматом 537 (пурпурный), но замена R527L приводит к нарушению этого взаимодействия (лейцин слишком короткий, чтобы достичь глутамата). Модели представлены в поверхностном (вверху) и в мультяшном (внизу) виде. [11]

Мутации в гене LMNA связаны с несколькими заболеваниями, включая мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса , семейную частичную липодистрофию , мышечную дистрофию конечностей , дилатационную кардиомиопатию , болезнь Шарко-Мари-Тута и рестриктивную дермопатию . Укороченная версия ламина А, обычно известная как прогерин , вызывает синдром Хатчинсона-Гилфорда-Прогерии . [12] [13] На сегодняшний день известно более 1400 однонуклеотидных полиморфизмов [1]. Они могут проявляться в изменениях на уровне мРНК, сплайсинга или белка (например, Arg471Cys, [14] Arg482Gln, [15] Arg527Leu, [16] Arg527Cys, [17] Ala529Val [18] ).

повреждение ДНК

Повреждения двухцепочечной ДНК могут быть восстановлены либо гомологичной рекомбинацией (HR), либо негомологичным соединением концов (NHEJ). LMNA способствует генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в HR и NHEJ. [19] [20] Клетки мышей, у которых недостаточно созревания преламина А, имеют повышенные повреждения ДНК и хромосомные аберрации, а также демонстрируют повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [21] При прогерии неадекватность восстановления ДНК из-за дефектной LMNA может вызывать признаки преждевременного старения (см. Теория старения, связанная с повреждением ДНК ).

Взаимодействия

Было показано, что LMNA взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000160789 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028063 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Lin F, Worman HJ (1993). «Структурная организация человеческого гена, кодирующего ядерный ламин A и ядерный ламин C». J Biol Chem . 268 (22): 16321–16326. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85424-8 . PMID  8344919.
  6. ^ Камат АК, Рокки М, Смит ДИ, Миллер О.Дж. (март 1993 г.). «Ген ламина A/C и связанная с ним карта последовательностей в хромосомах человека 1q12.1-q23 и 10». Somat. Cell Mol. Genet . 19 (2): 203–8. doi :10.1007/BF01233534. PMID  8511676. S2CID  32913788.
  7. ^ Wydner KL, McNeil JA, Lin F, Worman HJ, Lawrence JB (март 1996). «Хромосомное назначение генов белков ядерной оболочки человека LMNA, LMNB1 и LBR с помощью флуоресцентной гибридизации in situ». Genomics . 32 (3): 474–8. doi : 10.1006/geno.1996.0146 . PMID  8838815.
  8. ^ Buxboim A, Swift J, Irianto J, Spinler KR, Dingal PC, Athirasala A, Kao YR, Cho S, Harada T, Shin JW, Discher DE (2014). «Эластичность матрицы регулирует фосфорилирование и оборот ламина-A,C с обратной связью с актомиозином». Current Biology . 24 (16): 1909–17. Bibcode :2014CBio...24.1909B. doi :10.1016/j.cub.2014.07.001. PMC 4373646 . PMID  25127216. 
  9. ^ Коутиньо HD, Фалькао-Силва VS, Гонсалвес ГФ, да Нобрега РБ (2009). «Молекулярное старение при прогероидных синдромах: синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда как модель». Иммунное старение . 6 :4. дои : 10.1186/1742-4933-6-4 . ПМК 2674425 . ПМИД  19379495. 
  10. ^ "Ген Энтрез: ламин A/C LMNA" .
  11. ^ Аль-Хаггар М, Мадей-Пиларчик А, Козловский Л, Буйницкий Дж. М., Яхья С., Абдель-Хади Д., Шамс А., Ахмад Н., Хамед С., Пузяновска-Кузницка М. (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся нижнечелюстно-акральную дисплазию и синдром прогерии». Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. дои : 10.1038/ejhg.2012.77. ПМЦ 3476705 . ПМИД  22549407. 
  12. ^ Capell BC, Collins FS (декабрь 2006 г.). «Ламинопатии человека: ядра, ушедшие генетически наперекосяк». Nat. Rev. Genet . 7 (12): 940–52. doi :10.1038/nrg1906. PMID  17139325. S2CID  13438737.
  13. ^ Ранкин Дж., Эллард С. (октябрь 2006 г.). «Ламинопатии: клинический обзор». Clin. Genet . 70 (4): 261–74. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00677.x. PMID  16965317. S2CID  7234475.
  14. ^ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD, Neubauer B, Kuchelmeister K, Müller U, Hahn A (2008). «Связь гомозиготной мутации LMNA R471C с новым фенотипом: мандибулоакральная дисплазия, прогерия и ригидная мышечная дистрофия позвоночника». Am J Med Genet A. 146A ( 8): 1049–1054. doi :10.1002/ajmg.a.32259. PMID  18348272. S2CID  205309256.
  15. ^ Cao H, Hegele RA (2002). «Мутация ядерного ламина A/C R482Q у канадских родственников с семейной частичной липодистрофией типа Даннигана». Hum. Mol. Genet . 9 (1): 109–12. doi : 10.1093/hmg/9.1.109 . PMID  10587585.
  16. ^ Аль-Хаггар М, Мадей-Пиларчик А, Козловский Л, Буйницкий Дж. М., Яхья С., Абдель-Хади Д., Шамс А., Ахмад Н., Хамед С., Пузяновска-Кузницка М. (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся нижнечелюстно-акральную дисплазию и синдром прогерии». Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. дои : 10.1038/ejhg.2012.77. ПМЦ 3476705 . ПМИД  22549407. 
  17. ^ Агарвал АК, Казачкова И, Тен С, Гарг А (2008). «Тяжелая мандибулоакральная дисплазия-ассоциированная липодистрофия и прогерия у молодой девушки с новой гомозиготной мутацией Arg527Cys LMNA». J Clin Endocrinol Metab . 93 (12): 4617–4623. doi :10.1210/jc.2008-0123. PMC 2626450. PMID  18796515 . 
  18. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK (2005). «Новая гомозиготная мутация Ala529Val LMNA у турецких пациентов с дисплазией нижней челюсти». J. Clin. Endocrinol. Metab . 90 (9): 5259–64. doi : 10.1210/jc.2004-2560 . PMID  15998779.
  19. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). «Двойная роль ламинов типа А в репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Cell Cycle . 10 (15): 2549–60. doi :10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193 . PMID  21701264. 
  20. ^ Гонсало С., Крайенкамп Р. (2015). «Дефекты репарации ДНК и нестабильность генома при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Curr. Opin. Cell Biol . 34 : 75–83. doi : 10.1016/j.ceb.2015.05.007. PMC 4522337. PMID 26079711  . 
  21. ^ Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Nat. Med . 11 (7): 780–5. doi :10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  22. ^ Tang K, Finley RL, Nie D, Honn KV (март 2000 г.). «Идентификация взаимодействия 12-липоксигеназы с клеточными белками с помощью дрожжевого двугибридного скрининга». Биохимия . 39 (12): 3185–91. doi :10.1021/bi992664v. PMID  10727209.
  23. ^ Wilkinson FL, Holaska JM, Zhang Z, Sharma A, Manilal S, Holt I, Stamm S, Wilson KL, Morris GE (июнь 2003 г.). «Эмерин взаимодействует in vitro с фактором, связанным со сплайсингом, YT521-B». Eur. J. Biochem . 270 (11): 2459–66. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03617.x . PMID  12755701. S2CID  5963743.
  24. ^ Латтанци Г., Ченни В., Мармироли С., Капанни С., Маттиоли Е., Мерлини Л., Скуарцони С., Маральди Н.М. (апрель 2003 г.). «Ассоциация эмерина с ядерным и цитоплазматическим актином регулируется при дифференцировке миобластов». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 303 (3): 764–70. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00415-7. ПМИД  12670476.
  25. ^ Сакаки М., Койке Х., Такахаши Н., Сасагава Н., Томиока С., Арахата К., Исиура С. (февраль 2001 г.). «Взаимодействие эмерина и ядерных ламинов». Дж. Биохим . 129 (2): 321–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002860. ПМИД  11173535.
  26. ^ Clements L, Manilal S, Love DR, Morris GE (январь 2000 г.). «Прямое взаимодействие между эмерином и ламином А». Biochem. Biophys. Res. Commun . 267 (3): 709–14. doi :10.1006/bbrc.1999.2023. PMID  10673356.
  27. ^ Barton RM, Worman HJ (октябрь 1999). «Пренилированный преламин А взаимодействует с Narf, новым ядерным белком». J. Biol. Chem . 274 (42): 30008–18. doi : 10.1074/jbc.274.42.30008 . PMID  10514485.
  28. ^ Ллойд DJ, Трембат RC, Шеклтон S (апрель 2002 г.). «Новое взаимодействие между ламином A и SREBP1: последствия для частичной липодистрофии и других ламинопатий». Hum. Mol. Genet . 11 (7): 769–77. doi : 10.1093/hmg/11.7.769 . PMID  11929849.
  29. ^ Markiewicz E, Dechat T, Foisner R, Quinlan RA, Hutchison CJ (декабрь 2002 г.). «Ламин A/C-связывающий белок LAP2alpha необходим для ядерного закрепления белка ретинобластомы». Mol. Biol. Cell . 13 (12): 4401–13. doi :10.1091/mbc.E02-07-0450. PMC 138642 . PMID  12475961. 
  30. ^ Дечат Т., Корбей Б., Воан О.А., Влчек С., Хатчисон С.Дж., Фойснер Р. (октябрь 2000 г.). «Связанный с ламиной полипептид 2альфа связывает внутриядерные ламины А-типа». Дж. Клеточная наука . 113 (19): 3473–84. дои : 10.1242/jcs.113.19.3473. ПМИД  10984438.
  31. ^ Dreuillet C, Tillit J, Kress M, Ernoult-Lange M (ноябрь 2002 г.). «Взаимодействие in vivo и in vitro между человеческим фактором транскрипции MOK2 и ядерным ламином A/C». Nucleic Acids Res . 30 (21): 4634–42. doi :10.1093/nar/gkf587. PMC 135794. PMID  12409453 . 
  32. ^ Liu B, Ghosh S, Yang X, Zheng H, Liu X, Wang Z, Jin G, Zheng B, Kennedy BK, Suh Y, Kaeberlein M, Tryggvason K, Zhou Z (2012). «Ресвератрол спасает зависимое от SIRT1 снижение стволовых клеток у взрослых и устраняет прогероидные признаки при прогерии, вызванной ламинопатией». Клеточный метаболизм . 16 (6): 738–750. doi : 10.1016/j.cmet.2012.11.007 . PMID  23217256.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки