stringtranslate.com

Ламинин

Иллюстрация комплекса ламинина-111, демонстрирующая организацию домена.

Ламинины — это семейство гликопротеинов внеклеточного матрикса всех животных. Они являются основными компонентами базальной мембраны , а именно базальной пластинки (основы белковой сети большинства клеток и органов). Ламинины жизненно важны для биологической активности, влияя на клеточную дифференциацию , миграцию и адгезию . [1] [2]

Ламинины представляют собой гетеротримерные белки с высокой молекулярной массой (от ~400 до ~900 кДа ) и обладают тремя различными цепями (α, β и γ), кодируемыми пятью, четырьмя и тремя паралогичными генами у людей соответственно. Молекулы ламинина названы в соответствии с их составом цепи, например, ламинин-511 содержит цепи α5, β1 и γ1. [3] Было идентифицировано четырнадцать других комбинаций цепей in vivo . Тримерные белки пересекаются, составляя крестообразную структуру, которая способна связываться с другими молекулами внеклеточного матрикса и клеточной мембраны. [4] Три коротких плеча имеют сродство к связыванию с другими молекулами ламинина, способствуя формированию листа. Длинное плечо способно связываться с клетками и помогает прикреплять организованные клетки тканей к базальной мембране.

Ламинины являются неотъемлемой частью структурного каркаса почти каждой ткани организма — секретируются и включаются в ассоциированные с клетками внеклеточные матрицы. Эти гликопротеины необходимы для поддержания и жизнеспособности тканей; дефектные ламинины могут привести к неправильному формированию мышц, что приводит к форме мышечной дистрофии , летальному заболеванию кожи с образованием волдырей ( буллезный эпидермолиз соединения ) и/или дефектам почечного фильтра ( нефротический синдром ). [5]

Типы

У людей идентифицировано пятнадцать тримеров ламинина. Ламинины представляют собой комбинации различных альфа-, бета- и гамма-цепей. [6]

Ранее ламинины нумеровались по мере их открытия, т. е. ламинин-1, ламинин-2, ламинин-3 и т. д., но номенклатура была изменена, чтобы описать, какие цепи присутствуют в каждой изоформе (ламинин-111, ламинин-211 и т. д.). [3] Кроме того, многие ламинины имели общие названия до того, как была принята какая-либо из номенклатур ламининов. [7] [8]

Функция

Ламинины образуют независимые сети и связаны с сетями коллагена IV типа через энтактин , [9] фибронектин , [10] и перлекан . Белки также связываются с клеточными мембранами через интегрины и другие молекулы плазматической мембраны , такие как комплекс гликопротеина дистрогликана и гликопротеин группы крови Лютера. [4] Благодаря этим взаимодействиям ламинины критически способствуют прикреплению и дифференцировке клеток, форме и движению клеток, поддержанию фенотипа ткани и содействию выживанию тканей. [4] [6] Некоторые из этих биологических функций ламинина связаны со специфическими аминокислотными последовательностями или фрагментами ламинина. [4] Например, пептидная последовательность [GTFALRGDNGDNGQ], которая расположена на альфа-цепи ламинина, способствует адгезии эндотелиальных клеток. [11]

Ламинин альфа4 распространен в различных тканях , включая периферические нервы , ганглии задних корешков , скелетные мышцы и капилляры; в нервно-мышечном соединении он необходим для синаптической специализации. [12] Было предсказано, что структура домена ламинина-G будет напоминать структуру пентраксина . [13]

Роль в развитии нервной системы

Ламинин-111 является основным субстратом, по которому будут расти нервные аксоны, как in vivo, так и in vitro. Например, он прокладывает путь, по которому развивающиеся ганглиозные клетки сетчатки следуют от сетчатки к тектуму . Он также часто используется в качестве субстрата в экспериментах с культурой клеток. Присутствие ламинина-1 может влиять на то, как конус роста реагирует на другие сигналы. Например, конусы роста отталкиваются нетрином при выращивании на ламинине-111, но притягиваются к нетрину при выращивании на фибронектине. [ необходима цитата ] Этот эффект ламинина-111, вероятно, происходит за счет снижения внутриклеточного циклического АМФ. [ необходима цитата ]

Роль в восстановлении периферических нервов

Ламинины обогащаются в месте поражения после повреждения периферического нерва и секретируются клетками Шванна . Нейроны периферической нервной системы экспрессируют рецепторы интегрина, которые прикрепляются к ламининам и способствуют нейрорегенерации после травмы. [14]

Патология

Дисфункциональная структура одного конкретного ламинина, ламинина-211, является причиной одной из форм врожденной мышечной дистрофии . [15] Ламинин-211 состоит из цепей α2 , β1 и γ1 . Это распределение ламинина включает мозг и мышечные волокна. В мышцах он связывается с альфа-дистрогликаном и интегрином альфа7 — бета1 через домен G, а через другой конец он связывается с внеклеточным матриксом .

Аномальный ламинин-332, необходимый для адгезии эпителиальных клеток к базальной мембране, приводит к буллезному эпидермолизу , характеризующемуся генерализованными пузырями, обильной грануляционной тканью кожи и слизистой оболочки, а также изъязвленными зубами.

Неправильный ламинин-521 в почечном фильтре приводит к утечке белка в мочу и нефротическому синдрому . [5]

Роль в раке

Некоторые изоформы ламинина были вовлечены в патофизиологию рака . Большинство транскриптов, которые содержат внутренний сайт входа рибосомы (IRES), участвуют в развитии рака через соответствующие белки. Решающее событие в прогрессировании опухоли, называемое эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), позволяет клеткам карциномы приобретать инвазивные свойства. Недавно сообщалось о трансляционной активации компонента внеклеточного матрикса ламинина B1 (LAMB1) во время EMT, что предполагает механизм, опосредованный IRES. Активность IRES LamB1 была определена с помощью независимых бицистронных репортерных анализов. Убедительные доказательства исключают влияние скрытого промотора или сайтов сплайсинга на трансляцию LamB1, управляемую IRES. Более того, не было обнаружено никаких других видов мРНК LamB1, возникающих из альтернативных сайтов начала транскрипции или сигналов полиаденилирования, которые объясняют его трансляционный контроль. Картирование 5'-нетранслируемой области (UTR) LamB1 выявило минимальный мотив IRES LamB1 между -293 и -1 выше стартового кодона. Очистка аффинностью РНК показала, что белок La взаимодействует с IRES LamB1. Это взаимодействие и его регуляция во время ЭПТ были подтверждены иммунопреципитацией рибонуклеопротеина. La способен положительно модулировать трансляцию IRES LamB1, поэтому IRES LamB1 активируется путем связывания с La, что приводит к трансляционной регуляции во время гепатоцеллюлярного ЭПТ. [16]

Использование в культуре клеток

Вместе с другими основными компонентами ECM, такими как коллагены и фибронектин , ламинины использовались для улучшения культуры клеток млекопитающих , особенно в случае плюрипотентных стволовых клеток , а также некоторых первичных клеточных культур, которые может быть трудно размножать на других субстратах. В продаже имеются два типа ламининов природного происхождения: ламинин-111, извлеченный из сарком мышей, и смеси ламининов из человеческой плаценты, которые в первую очередь могут соответствовать ламинину-211, 411 или 511, в зависимости от поставщика. [17] Различные изоформы ламинина практически невозможно выделить из тканей в чистом виде из-за обширного перекрестного сшивания и необходимости жестких условий экстракции, таких как протеолитические ферменты или низкий pH, которые вызывают деградацию. Таким образом, рекомбинантные ламинины производятся с 2000 года. [18] Это позволило проверить, могут ли ламинины играть значительную роль in vitro , как они играют в организме человека. В 2008 году две группы независимо показали, что эмбриональные стволовые клетки мыши можно выращивать в течение месяцев поверх рекомбинантного ламинина-511. [19] [20] Позже Родин и др. показали, что рекомбинантный ламинин-511 можно использовать для создания ксеносвободной и определенной среды для культивирования человеческих плюрипотентных ES-клеток и человеческих iPS-клеток. [21]

Домены ламинина

Ламинины содержат несколько консервативных белковых доменов .

Ламинин I и Ламинин II

Ламинины представляют собой тримерные молекулы; ламинин-1 представляет собой альфа1 бета1 гамма1 тример . Было высказано предположение, что домены I и II из ламинина A, B1 и B2 могут объединяться, образуя тройную спиральную структуру . [ 22]

Ламинин B

Домен ламинина B (также известный как домен IV) — это внеклеточный модуль неизвестной функции. Он обнаружен в ряде различных белков , включая гепарансульфатный протеогликан из базальной мембраны , ламининоподобный белок из Caenorhabditis elegans и ламинин. Домен ламинина IV не обнаружен в коротких цепях ламинина (альфа4 или бета3).

Ламинин EGF-подобный

Помимо различных типов глобулярных доменов , каждая субъединица ламинина содержит в своей первой половине последовательные повторы длиной около 60 аминокислот , которые включают восемь консервативных цистеинов . [23] Третичная структура этого домена отдаленно похожа на N -конец модуля, подобного EGF . [24] [25] Он также известен как домен «LE» или «ламининового типа EGF-подобный». Количество копий домена EGF-подобного ламинина в различных формах ламининов сильно варьируется; обнаружено от 3 до 22 копий. В цепи мышиного ламинина гамма-1 было показано, что седьмой домен LE является единственным, который связывается с нидогеном с высоким сродством . [26] Сайты связывания расположены на поверхности внутри петель C1-C3 и C5-C6. [24] [25] Длинные последовательные массивы ламининовых EGF-подобных доменов в ламининах образуют стержнеобразные элементы ограниченной гибкости, которые определяют интервалы при формировании ламининовых сетей базальных мембран . [27] [28]

Ламинин G

Глобулярный (G) домен ламинина, также известный как домен LNS (Laminin-alpha, Neurexin и Sex hormone-binding globulin), в среднем имеет длину 177 аминокислот и может быть обнаружен в одной-шести копиях в различных членах семейства ламининов, а также в большом количестве других внеклеточных белков . [29] Например, все альфа-цепи ламинина имеют пять доменов ламинина G, все белки семейства коллагенов имеют один домен ламинина G, белки CNTNAP имеют четыре домена ламинина G, в то время как нейрексин 1 и 2 каждый содержит шесть доменов ламинина G. В среднем, приблизительно четверть белков, которые содержат домены ламинина G, занята самими этими доменами ламинина G. Самый маленький домен ламинина G можно найти в одном из белков коллагена (COL24A1; 77 AA), а самый большой домен в TSPEAR (219 AA).

Точная функция доменов ламинина G остается неясной, и различным модулям ламинина G приписывается множество функций связывания. Например, цепи ламинина альфа1 и альфа2 имеют по пять С-концевых доменов ламинина G, из которых только домены LG4 и LG5 содержат сайты связывания для гепарина, сульфатидов и рецептора клеточной поверхности дистрогликана . [30] Белки, содержащие ламинин G, по-видимому, играют самые разные роли в клеточной адгезии , передаче сигналов , миграции , сборке и дифференцировке .

N-концевой ламинин

Сборка базальной мембраны представляет собой кооперативный процесс, в котором ламинины полимеризуются через свой N-концевой домен (LN или домен VI) и прикрепляются к поверхности клетки через свои домены G. Нетрины также могут ассоциироваться с этой сетью через гетеротипические взаимодействия доменов LN. [28] Это приводит к передаче сигналов клеткам через интегрины и дистрогликан (и, возможно, другие рецепторы), рекрутируемые к адгезивному ламинину. Эта зависящая от домена LN самосборка считается критически важной для целостности базальных мембран, как это подчеркивают генетические формы мышечной дистрофии, содержащие делецию модуля LN из цепи ламинина альфа 2. [31] N-концевой домен ламинина обнаружен во всех субъединицах ламинина и нетрина , за исключением ламинина альфа 3A, альфа 4 и гамма 2.

Белки человека, содержащие домены ламинина

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Timpl R, Rohde H, Robey PG, Rennard SI, Foidart JM, Martin GR (октябрь 1979 г.). «Ламинин — гликопротеин из базальных мембран». Журнал биологической химии . 254 (19): 9933–9937. doi : 10.1016/S0021-9258(19)83607-4 . PMID  114518.
  2. ^ Дурбидж М (январь 2010 г.). «Ламинин». Исследования клеток и тканей . 339 (1): 259–268. дои : 10.1007/s00441-009-0838-2. ПМИД  19693542.
  3. ^ ab Aumailley M, Bruckner-Tuderman L, Carter WG, Deutzmann R, Edgar D, Ekblom P, et al. (август 2005 г.). «Упрощенная номенклатура ламинина». Matrix Biology . 24 (5): 326–332. doi :10.1016/j.matbio.2005.05.006. PMID  15979864.
  4. ^ abcd Haralson MA, Hassell JR (1995). Внеклеточный матрикс: практический подход . IRL Press. ISBN 978-0-19-963220-6.[ нужна страница ]
  5. ^ ab Yurchenco PD, Patton BL (2009). «Механизмы развития и патогенеза сборки базальной мембраны». Current Pharmaceutical Design . 15 (12): 1277–1294. doi :10.2174/138161209787846766. PMC 2978668. PMID  19355968 . 
  6. ^ ab Colognato H, Yurchenco PD (июнь 2000 г.). «Форма и функция: семейство гетеротримеров ламинина». Developmental Dynamics . 218 (2): 213–234. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(200006)218:2<213::AID-DVDY1>3.0.CO;2-R . PMID  10842354.
  7. ^ фон дер Марк К, Сорокин Л (2002). "Адгезивные гликопротеины". В Ройсе П.М. (ред.). Соединительная ткань и ее наследственные нарушения: молекулярные, генетические и медицинские аспекты (2-е изд.). Нью-Йорк: Wiley-Liss. стр. 306. ISBN 978-0-471-25185-9.
  8. ^ Кюн К (1997). "Внеклеточные матричные компоненты как лиганды интегрина". В Elbe JA (ред.). Взаимодействие интегрина и лиганда . Нью-Йорк: Chapman & Hall. стр. 50. ISBN 978-0-412-13861-4.
  9. ^ Смит Дж., Оклфорд К. Д. (январь 1994 г.). «Лазерное сканирующее конфокальное исследование и сравнение нидогена (энтактина) с ламинином в доношенном человеческом амниохорионе». Плацента . 15 (1): 95–106. doi :10.1016/S0143-4004(05)80240-1. PMID  8208674.
  10. ^ Ockleford C, Bright N, Hubbard A, D'Lacey C, Smith J, Gardiner L, et al. (октябрь 1993 г.). «Микротрабекулы, макробляшки или мини-базальные мембраны в мембранах плода человека?». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 342 (1300): 121–136. doi :10.1098/rstb.1993.0142. PMID  7904354.
  11. ^ Бек и др., 1999. [ указать ]
  12. ^ Ичикава Н., Касаи С., Сузуки Н., Ниши Н., Ойши С., Фуджи Н. и др. (апрель 2005 г.). «Идентификация активных участков роста нейритов на домене G цепи ламинина альфа4». Биохимия . 44 (15): 5755–5762. doi :10.1021/bi0476228. PMID  15823034.
  13. ^ Beckmann G, Hanke J, Bork P, Reich JG (февраль 1998 г.). «Слияние внеклеточных доменов: прогнозирование сгиба для ламинин G-подобных и аминоконцевых тромбоспондин-подобных модулей на основе гомологии с пентраксинами». Журнал молекулярной биологии . 275 (5): 725–730. doi :10.1006/jmbi.1997.1510. PMID  9480764.
  14. ^ Nieuwenhuis B, Haenzi B, Andrews MR, Verhaagen J, Fawcett JW (август 2018 г.). «Интегрины способствуют регенерации аксонов после повреждения нервной системы». Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society . 93 (3): 1339–1362. doi :10.1111/brv.12398. PMC 6055631. PMID  29446228 . 
  15. ^ Холл TE, Брайсон-Ричардсон RJ, Бергер S, Якоби AS, Коул NJ, Холлвэй GE и др. (апрель 2007 г.). «Мутант сладкой ваты у зебровой рыбы обусловливает нарушение адгезии внеклеточного матрикса при врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина альфа2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (17): 7092–7097. Bibcode : 2007PNAS..104.7092H. doi : 10.1073/pnas.0700942104 . PMC 1855385. PMID  17438294 . 
  16. ^ Petz M, Them N, Huber H, Beug H, Mikulits W (январь 2012 г.). «La усиливает IRES-опосредованную трансляцию ламинина B1 во время злокачественного эпителиально-мезенхимального перехода». Nucleic Acids Research . 40 (1): 290–302. doi :10.1093/nar/gkr717. PMC 3245933. PMID 21896617  . 
  17. ^ Вондиму З., Горфу Г., Каватаки Т., Смирнов С., Юрченко П., Трюггвасон К. и др. (март 2006 г.). «Характеристика коммерческих препаратов ламинина из плаценты человека по сравнению с рекомбинантными ламининами 2 (α2β1γ1), 8 (α4β1γ1), 10 (α5β1γ1)». Матричная биология . 25 (2): 89–93. doi :10.1016/j.matbio.2005.10.001. ПМИД  16289578.
  18. ^ Kortesmaa J, Yurchenco P, Tryggvason K (май 2000). «Рекомбинантный ламинин-8 (α4β1γ1) Производство, очистка и взаимодействие с интегринами». Журнал биологической химии . 275 (20): 14853–14859. doi : 10.1074/jbc.275.20.14853 . PMID  10809728.
  19. ^ Domogatskaya A, Rodin S, Boutaud A, Tryggvason K (ноябрь 2008 г.). «Ламинин-511, но не -332, -111 или -411 обеспечивает самообновление эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro». Stem Cells . 26 (11): 2800–2809. doi : 10.1634/stemcells.2007-0389 . PMID  18757303.
  20. ^ Миядзаки Т., Футаки С., Хасегава К., Кавасаки М., Санзен Н., Хаяши М. и др. (октябрь 2008 г.). «Рекомбинантные изоформы человеческого ламинина могут поддерживать недифференцированный рост эмбриональных стволовых клеток человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 375 (1): 27–32. doi :10.1016/j.bbrc.2008.07.111. PMID  18675790.
  21. ^ Rodin S, Domogatskaya A, Ström S, Hansson EM, Chien KR, Inzunza J, et al. (Июнь 2010). «Длительное самообновление человеческих плюрипотентных стволовых клеток на человеческом рекомбинантном ламинине-511». Nature Biotechnology . 28 (6): 611–615. doi :10.1038/nbt.1620. hdl : 10616/40259 . PMID  20512123. S2CID  10801152.
  22. ^ Sasaki M, Kleinman HK, Huber H, Deutzmann R, Yamada Y (ноябрь 1988 г.). «Ламинин, многодоменный белок. Цепь A имеет уникальный глобулярный домен и гомологию с протеогликаном базальной мембраны и цепями ламинина B». Журнал биологической химии . 263 (32): 16536–16544. doi : 10.1016/S0021-9258(18)37424-6 . PMID  3182802.
  23. ^ Engel J (июль 1989). «EGF-подобные домены в белках внеклеточного матрикса: локализованные сигналы для роста и дифференциации?». FEBS Letters . 251 (1–2): 1–7. doi : 10.1016/0014-5793(89)81417-6 . PMID  2666164. S2CID  36607427.
  24. ^ ab Stetefeld J, Mayer U, Timpl R, Huber R (апрель 1996 г.). «Кристаллическая структура трех последовательных модулей эпидермального фактора роста типа ламинина (LE) цепи ламинина гамма1, содержащих сайт связывания нидогена». Журнал молекулярной биологии . 257 (3): 644–657. doi :10.1006/jmbi.1996.0191. PMID  8648630.
  25. ^ ab Baumgartner R, Czisch M, Mayer U, Pöschl E, Huber R, Timpl R и др. (апрель 1996 г.). «Структура модуля связывания нидогена LE цепи ламинина гамма1 в растворе». Журнал молекулярной биологии . 257 (3): 658–668. doi :10.1006/jmbi.1996.0192. PMID  8648631.
  26. ^ Mayer U, Pöschl E, Gerecke DR, Wagman DW, Burgeson RE, Timpl R (май 1995). "Низкое сродство нидогена ламинина-5 можно отнести к двум остаткам серина в EGF-подобном мотиве гамма 2III4". FEBS Letters . 365 (2–3): 129–132. doi : 10.1016/0014-5793(95)00438-F . PMID  7781764. S2CID  21559588.
  27. ^ Бек К, Хантер И, Энгель Дж (февраль 1990 г.). «Структура и функция ламинина: анатомия многодоменного гликопротеина». FASEB Journal . 4 (2): 148–160. doi : 10.1096/fasebj.4.2.2404817 . PMID  2404817.
  28. ^ ab Yurchenco PD, Cheng YS (август 1993). "Самосборка и участки связывания кальция в ламинине. Модель взаимодействия трех ветвей". Журнал биологической химии . 268 (23): 17286–17299. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85334-6 . PMID  8349613.
  29. ^ "Laminin G domain". InterPro . Европейский институт биоинформатики . Получено 22 февраля 2016 г. .
  30. ^ Tisi D, Talts JF, Timpl R, Hohenester E (апрель 2000 г.). «Структура пары доменов C-terminal laminin G-like цепи ламинина альфа2, содержащей сайты связывания для альфа-дистрогликана и гепарина». The EMBO Journal . 19 (7): 1432–1440. doi :10.1093/emboj/19.7.1432. PMC 310212. PMID  10747011 . 
  31. ^ Сюй Х, Ву XR, Вевер У.М., Энгвалл Э. (ноябрь 1994 г.). «Мышиная мышечная дистрофия, вызванная мутацией гена ламинина альфа 2 (Lama2)». Природная генетика . 8 (3): 297–302. дои : 10.1038/ng1194-297. PMID  7874173. S2CID  21549628.

Внешние ссылки

В Викицитатнике есть цитаты, связанные с Ламинином .
В данной статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro :
  • IPR002049
  • IPR012679
  • IPR012680
  • IPR009254
  • IPR010307
  • IPR008211
  • IPR000034