Лентивирусы — род ретровирусов , вызывающих хронические и смертельные заболевания, характеризующиеся длительным инкубационным периодом , у людей и других видов млекопитающих. [2] Род включает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающий СПИД . Лентивирусы распространены по всему миру и, как известно, передаются обезьянам, коровам , козам, лошадям, кошкам и овцам, а также некоторым другим млекопитающим. [2]
Лентивирусы могут интегрировать значительное количество вирусной комплементарной ДНК в ДНК клетки - хозяина и эффективно инфицировать неделящиеся клетки, поэтому они являются одним из наиболее эффективных методов доставки генов . [3] Они могут стать эндогенными , интегрируя свой геном в геном зародышевой линии хозяина , так что отныне вирус наследуется потомками хозяина. [1]
Выделяют пять серогрупп лентивирусов, отражающих позвоночных хозяев, с которыми они связаны (приматы, овцы и козы, лошади, домашние кошки и крупный рогатый скот). [4] Лентивирусы приматов отличаются использованием белка CD4 в качестве рецептора и отсутствием dUTPase . [5] Некоторые группы имеют перекрестно-реактивные gag- антигены (например, лентивирусы овец , коз и кошек ). Антитела к рвотным антигенам у львов и других крупных кошек указывают на существование еще одного, еще не идентифицированного вируса, родственного кошачьему лентивирусу и овечьему/козьему лентивирусу. [ нужна цитата ]
Вирионы представляют собой оболочечные вирусы диаметром 80–100 нм. [6] Они сферические или плеоморфные , с ядрами капсида, которые созревают до цилиндрической или конической формы. [6] [7] Выступы оболочки делают поверхность шероховатой, или крошечные шипы (около 8 нм) могут быть равномерно распределены по поверхности. [6]
Как и все ретровирусы, лентивирусы имеют гены gag , pol и env , кодирующие вирусные белки в порядке: 5´- gag - pol - env -3´. Однако, в отличие от других ретровирусов, лентивирусы имеют два регуляторных гена : tat и rev . Они также могут иметь дополнительные акцессорные гены в зависимости от вируса (например, для ВИЧ-1: vif , vpr , vpu , nef ), продукты которых участвуют в регуляции синтеза и процессинга вирусной РНК и других репликативных функциях. Длинный концевой повтор (LTR) имеет длину около 600 нт , из которых длина области U3 составляет 450 нт, последовательность R - 100, а длина области U5 - около 70 нт.
Ретровирусы несут в своих капсидах специфические белки, которые обычно связаны с геномом РНК. Эти белки обычно участвуют на ранних стадиях репликации генома и включают обратную транскриптазу и интегразу . Обратная транскриптаза — это РНК-зависимая ДНК-полимераза, кодируемая вирусом. Фермент использует геном вирусной РНК в качестве матрицы для синтеза комплементарной копии ДНК. Обратная транскриптаза обладает РНКазной активностью по разрушению РНК-матрицы. Интеграза связывает как вирусную кДНК, генерируемую обратной транскриптазой, так и ДНК хозяина. Интеграза обрабатывает LTR перед вставкой вирусного генома в ДНК хозяина. Tat действует как транс-активатор во время транскрипции, усиливая инициацию и элонгацию. Реактивный элемент Rev действует посттранскрипционно, регулируя сплайсинг и транспорт мРНК в цитоплазму. [8]
Лентивирусный протеом состоит из пяти основных структурных белков и трех или четырех неструктурных белков (три в лентивирусах приматов). [ который? ]
Структурные белки перечислены по размеру:
Белки оболочки SU и TM гликозилированы по крайней мере у некоторых лентивирусов (ВИЧ, SIV), если не у всех. Гликозилирование, по-видимому, играет структурную роль в сокрытии и изменении антигенных сайтов, необходимых хозяину для формирования ответа иммунной системы.
Ферменты:
Генные регуляторные белки:
Вспомогательные белки:
Серологические взаимоотношения. Антигенные детерминанты специфичны для типа и группы. На конверте находятся антигенные детерминанты, обладающие типоспецифической реактивностью. На гликопротеинах обнаружены антигенные детерминанты, обладающие типоспецифической реактивностью и участвующие в нейтрализации, опосредованной антителами . Перекрестная реактивность была обнаружена среди некоторых видов одного и того же серотипа, но не между представителями разных родов. Классификация представителей этого таксона нечасто основывается на их антигенных свойствах.
Классифицируется как имеющий морфологию класса C.
Лентивирус — это прежде всего исследовательский инструмент, используемый для введения генного продукта в системы in vitro или на модели животных. В настоящее время предпринимаются крупномасштабные совместные усилия по использованию лентивирусов для блокирования экспрессии определенного гена с использованием технологии РНК-интерференции в форматах с высокой пропускной способностью. [9] И наоборот, лентивирусы также используются для стабильной сверхэкспрессии определенных генов, что позволяет исследователям изучать эффект повышенной экспрессии генов в модельной системе.
Другое распространенное применение — использование лентивируса для введения нового гена в клетки человека или животных. Например, модель мышиной гемофилии корректируется путем экспрессии тромбоцитарного фактора VIII дикого типа , гена, который мутирует при гемофилии человека. [10] Лентивирусная инфекция имеет преимущества перед другими методами генной терапии, включая высокую эффективность заражения делящихся и неделящихся клеток, длительную стабильную экспрессию трансгена и низкую иммуногенность. Лентивирусы также успешно использовались для трансдукции мышам с диабетом гена , кодирующего PDGF (фактор роста тромбоцитов), [11]; эта терапия рассматривается для использования у людей. Наконец, лентивирусы также использовались для индукции иммунного ответа против опухолевых антигенов. [12] Эти методы лечения, как и большинство современных экспериментов по генной терапии, многообещающи, но их безопасность и эффективность еще не подтверждены в контролируемых исследованиях на людях.Гаммаретровирусные и лентивирусные векторы к настоящему времени использовались в более чем 300 клинических испытаниях, посвященных вариантам лечения различных заболеваний. [13]
(подзаголовок) Быстро развивающиеся технологии могут помочь в лечении гемофилии, СПИДа и рака.