В токсикологии летальная доза ( LD ) является показателем летальной токсичности данного вещества или типа излучения . Поскольку резистентность варьируется от одного человека к другому, «летальная доза» представляет собой дозу (обычно регистрируемую как доза на килограмм веса тела субъекта), при которой данный процент субъектов умрет. Летальная концентрация — это измерение летальной дозы, используемое для газов или частиц. LD может быть основана на концепции стандартного человека , теоретического человека, который имеет совершенно «нормальные» характеристики, и, таким образом, не применяться ко всем субпопуляциям.
Медианная летальная доза, LD 50 (сокращение от «летальная доза, 50%»), LC 50 (летальная концентрация, 50%) или LCt 50 (летальная концентрация и время) токсина , радиации или патогена — это доза, необходимая для уничтожения половины членов тестируемой популяции после определенной продолжительности теста. Показатели LD 50 часто используются в качестве общего показателя острой токсичности вещества . [1] Более низкое значение LD 50 указывает на повышенную токсичность.
Тест был создан Дж. У. Треваном в 1927 году . [2] Термин «полулетальная доза» иногда используется с тем же значением, в частности, в переводах с неанглоязычных текстов, но может также относиться к сублетальной дозе; из-за этой двусмысленности его обычно избегают. LD 50 обычно определяется с помощью тестов на животных, таких как лабораторные мыши . В 2011 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило альтернативные методы LD 50 для тестирования косметического препарата Botox без тестов на животных. [3]
LD 50 обычно выражается как масса введенного вещества на единицу массы испытуемого, как правило, как миллиграммы вещества на килограмм массы тела, но указывается как нанограммы (подходит для ботулина ), микрограммы, миллиграммы или граммы (подходит для парацетамола ) на килограмм. Такая формулировка позволяет сравнивать относительную токсичность различных веществ и нормализует вариации в размерах подвергавшихся воздействию животных, хотя токсичность не всегда масштабируется просто с массой тела.
Выбор 50% летальности в качестве ориентира позволяет избежать возможной двусмысленности при проведении измерений в крайних случаях и сокращает количество требуемых испытаний. Однако это также означает, что LD 50 не является смертельной дозой для всех субъектов; некоторые могут быть убиты гораздо меньшей дозой, в то время как другие выживают при дозах, намного превышающих LD 50 . Такие меры, как «LD 1 » и «LD 99 » (дозировка, необходимая для убийства 1% или 99% испытуемой популяции соответственно) иногда используются для определенных целей. [4]
Летальная доза часто варьируется в зависимости от способа введения ; например, многие вещества менее токсичны при пероральном введении, чем при внутривенном . По этой причине цифры LD 50 часто квалифицируются с помощью способа введения, например, "LD 50 iv"
Соответствующие величины LD 50 /30 или LD 50 /60 используются для обозначения дозы, которая без лечения будет смертельной для 50% населения в течение (соответственно) 30 или 60 дней. Эти меры используются чаще всего с радиацией , поскольку выживание более 60 дней обычно приводит к выздоровлению.
Значения LD для людей лучше всего оценивать путем экстраполяции результатов, полученных с помощью культур человеческих клеток . Одной из форм измерения LD является использование модельных организмов , в частности животных, таких как мыши или крысы, преобразование в дозировку на килограмм биомассы и экстраполяция на человеческие нормы. Степень погрешности экстраполированных на животных значений LD велика. Биология подопытных животных отличается в важных аспектах от биологии людей. Например, мышиная ткань примерно в пятьдесят раз менее восприимчива, чем человеческая ткань, к яду сиднейского воронкового паука [ требуется ссылка ] . Закон квадрата-куба также усложняет задействованные соотношения масштабирования. Исследователи в некоторых случаях отходят от измерений LD на основе животных. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США начало одобрять больше неживотных методов в ответ на проблемы благополучия животных. [5]
Медианная инфекционная доза (ID 50 ) — это количество организмов, полученных человеком или подопытным животным, определяемое путем введения (например, 1200 орг/человек перорально). Из-за трудностей подсчета реальных организмов в дозе инфекционные дозы могут быть выражены в терминах биологического анализа, например, как количество LD 50 для некоторого подопытного животного. В биологической войне инфекционная доза — это количество инфекционных доз в минуту для кубического метра (например, ICt 50 составляет 100 средних доз — мин/м 3 ).)
Наименьшая летальная доза (LD Lo ) — это наименьшее количество препарата, которое может вызвать смерть у данного вида животных в контролируемых условиях. [6] [7] Дозировка указывается на единицу веса тела (обычно указывается в миллиграммах на килограмм ) вещества, которое, как известно, привело к летальному исходу у определенного вида. При указании LD Lo обычно указываются конкретный вид и способ введения ( например , проглатывание, вдыхание, внутривенное введение ).
Для газов и аэрозолей летальная концентрация (указанная в мг/м3 или ppm, частях на миллион) является аналогичной концепцией, хотя она также зависит от продолжительности воздействия, которая должна быть включена в определение. Термин начальный летальный уровень используется для описания значения LC 50 , которое не зависит от времени. [8]
Сопоставимым измерением является LCt 50 , которая относится к летальной дозе от воздействия, где C - концентрация, а t - время. Она часто выражается в мг-мин/м 3. LCt 50 - это доза, которая вызовет недееспособность, а не смерть. Эти меры обычно используются для указания сравнительной эффективности боевых отравляющих веществ , и дозировки обычно квалифицируются по скорости дыхания (например, в состоянии покоя = 10 л/мин) для вдыхания или степени проникновения одежды через кожу. Концепция Ct была впервые предложена Фрицем Хабером и иногда упоминается как закон Хабера , который предполагает, что воздействие 100 мг/м 3 в течение 1 минуты эквивалентно 10 минутам 10 мг/м 3 (1 × 100 = 100, как и 10 × 10 = 100). [ необходима цитата ]
Некоторые химикаты, такие как цианистый водород , быстро детоксифицируются организмом человека и не подчиняются закону Габера. Поэтому в этих случаях смертельная концентрация может быть указана просто как LC 50 и квалифицирована по продолжительности воздействия (например, 10 минут). Паспорта безопасности материалов для токсичных веществ часто используют эту форму термина, даже если вещество подчиняется закону Габера. [ необходима цитата ]
LC Lo — это самая низкая концентрация химического вещества, даваемая в течение определенного периода времени, которая приводит к гибели отдельного животного. LC Lo обычно применяется при остром (<24 часов) воздействии. [9] [10] Она связана с LC 50 , средней летальной концентрацией. LC Lo используется для газов и аэрозольных материалов. [11]
В качестве меры токсичности смертельная доза является не совсем надежным показателем, и результаты могут значительно различаться в разных испытательных центрах из-за таких факторов, как генетические характеристики популяции образца, виды тестируемых животных, факторы окружающей среды и способ введения. [12]
Также может быть широкая изменчивость между видами; то, что относительно безопасно для крыс, может быть чрезвычайно токсичным для людей ( ср. токсичность парацетамола ), и наоборот. Например, шоколад, сравнительно безвредный для людей, как известно, токсичен для многих животных . При использовании для проверки яда ядовитых существ, таких как змеи , результаты LD 50 могут вводить в заблуждение из-за физиологических различий между мышами, крысами и людьми. Многие ядовитые змеи являются специализированными хищниками мышей, и их яд может быть специально адаптирован для выведения из строя мышей; а мангусты могут быть исключительно устойчивыми. Хотя большинство млекопитающих имеют очень похожую физиологию, результаты LD 50 могут иметь или не иметь одинаковое значение для каждого вида млекопитающих, включая людей.
Группы по защите прав животных и защите животных , такие как Animal Rights International, [13] вели кампанию против тестирования LD 50 на животных, в частности, в случае некоторых веществ, вызывающих медленную, мучительную смерть животных. Несколько стран, включая Великобританию , предприняли шаги по запрету орального LD 50 , а Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) отменила требование орального теста в 2001 году. [14]