Летальные аллели (также называемые летальными или летальными ) — это аллели , которые вызывают смерть организма, который их несет. Они обычно являются результатом мутаций в генах, которые необходимы для роста или развития. [1] Летальные аллели могут быть рецессивными, доминантными или условными в зависимости от вовлеченного гена или генов.
Летальные аллели могут быть эмбрионально летальными, при которых плод никогда не доживет до срока, или могут быть летальными перинатально или постнатально после длительного периода, по-видимому, нормального развития. Эмбрионально летальные аллели являются причиной неменделевских моделей наследования, таких как наблюдение признаков в соотношении 2:1.
Летальные аллели были впервые обнаружены Люсьеном Кюэно в 1905 году при изучении наследования окраса шерсти у мышей. Ген агути у мышей в значительной степени отвечает за определение окраса шерсти. Аллель дикого типа производит смесь желтой и черной пигментации в каждом волоске мыши. Эта смесь желтой и черной окраски может быть обозначена как «агути» по цвету. [3] Один из мутантных аллелей гена агути приводит к мышам с гораздо более светлым, желтоватым цветом. Когда этих желтых мышей скрещивали с гомозиготными мышами дикого типа , было получено соотношение 1:1 желтого и темно-серого потомства. Это указывало на то, что желтая мутация является доминантной, и все родительские желтые мыши были гетерозиготами по мутантному аллелю.
Спаривая двух желтых мышей, Кюэно ожидал наблюдать обычное менделевское соотношение 1:2:1 гомозиготных агути к гетерозиготным желтым и гомозиготным желтым. Вместо этого он всегда наблюдал соотношение 1:2 агути к желтым мышам. Он не смог получить ни одной мыши, которая была бы гомозиготной по желтому аллелю агути.
Только в 1910 году WE Castle и CC Little подтвердили работу Куэнота, еще раз продемонстрировав, что четверть потомства умирает во время эмбрионального развития. Это был первый задокументированный пример рецессивного летального аллеля.
Пара идентичных аллелей, которые оба присутствуют в организме, что в конечном итоге приводит к смерти этого организма, называются рецессивными летальными аллелями. Хотя рецессивные летальные аллели могут кодировать доминантные или рецессивные признаки, они фатальны только в гомозиготном состоянии.
Гетерозиготы иногда будут демонстрировать форму болезненного фенотипа, как в случае ахондроплазии . [4] Один мутантный летальный аллель может быть допустимым, но наличие двух приводит к смерти. В случае гомозиготной ахондроплазии смерть почти всегда наступает до рождения или в перинатальный период. Не все гетерозиготы по рецессивным летальным аллелям будут демонстрировать мутантный фенотип , как в случае носителей муковисцидоза . Если у двух носителей муковисцидоза есть дети, у них есть 25-процентный шанс произвести потомство с двумя копиями летального аллеля, что в конечном итоге приведет к смерти ребенка. [5] Другим примером являются мутации BRCA; Наследование одного дефектного аллеля BRCA приводит к значительному повышению риска рака груди и рака яичников , в то время как наследование обоих дефектных аллелей приведет к тяжелой форме анемии Фанкони (FA-S для BRCA1, FA-D1 для BRCA2), которая в большинстве случаев является эмбрионально летальной. Выжившие после гомозиготных или биаллельных мутаций BRCA почти никогда не доживают до взрослого возраста. [6] Для живых случаев наследование обеих мутаций приводит к тяжелому прогнозу, при котором выживание почти никогда не продолжается дольше детства. [7]
Другой пример рецессивного летального аллеля встречается у мэнской кошки . У мэнских кошек есть гетерозиготная мутация, приводящая к укорочению или отсутствию хвоста. Скрещивание двух гетерозиготных мэнских кошек приводит к тому, что две трети выживших потомков демонстрируют гетерозиготный фенотип укороченного хвоста, а одна треть выживших потомков имеет нормальную длину хвоста, которая является гомозиготной по нормальному аллелю. Гомозиготное потомство по мутантному аллелю не может выжить при рождении и поэтому не наблюдается в этих скрещиваниях. [8]
Аллели, которые должны присутствовать только в одной копии в организме, чтобы быть фатальными, называются доминантными летальными аллелями. Эти аллели обычно не встречаются в популяциях, потому что они обычно приводят к смерти организма до того, как он сможет передать свой летальный аллель своему потомству. [4] Примером доминантного летального аллеля у людей является болезнь Хантингтона, редкое нейродегенеративное заболевание, которое в конечном итоге приводит к смерти. Однако из-за его позднего начала (т. е. часто после того, как размножение уже произошло), оно может поддерживаться в популяциях. У человека проявляется болезнь Хантингтона, когда он несет одну копию повторного расширенного аллеля Хантингтона на хромосоме 4. [9]
Аллели, которые будут фатальными только в ответ на какой-либо фактор окружающей среды, называются условными летальными. Одним из примеров условного летального является фавизм , наследственное заболевание, сцепленное с полом, которое вызывает у носителя гемолитическую анемию , когда он ест конские бобы . [4]
Инфицирование клетки-хозяина E. coli бактериофагом (фагом) T4, чувствительным к температуре (ts), условно летальным мутантом при высокой ограничительной температуре приводит к отсутствию жизнеспособной продукции фага. Однако рост таких мутантов может происходить и при более низкой температуре. Такие условно летальные ts-мутанты использовались для идентификации и характеристики функции многих генов фага. [10] Таким образом, гены, используемые для восстановления повреждений ДНК, были идентифицированы с использованием ts-мутантов, [11] [12], а также генов, влияющих на генетическую рекомбинацию . [13] [14] Например, выращивание ts-мутанта репарации ДНК при промежуточной температуре позволит получить некоторое потомство фага. Однако, если этот ts-мутант облучается УФ-светом, его выживаемость будет сильнее снижена по сравнению со снижением выживаемости облученного дикого типа фага T4. Кроме того, холодочувствительные условные летальные мутанты, способные расти при высоких температурах, но неспособные расти при низких температурах, также были выделены в фаге T4. [15] Эти холодочувствительные условные летальные мутанты также определили набор фаговых генов. Другой класс условно-летальных мутантов фага T4, называемых янтарными мутантами , способен расти на некоторых штаммах E. coli , но не на других. [10] [16] [17] Эти мутанты также использовались для первоначальной идентификации и характеристики многих генов фага T4 , включая гены, кодируемые белки которых функционируют в репарации ДНК , генетической рекомбинации , репликации ДНК и молекулярном морфогенезе . Кроме того, было обнаружено, что янтарная мутация производит «бессмысленный кодон» внутри гена, который вызывает терминацию полипептидной цепи во время трансляции . Это открытие дало представление о важном аспекте генетического кода .