stringtranslate.com

ПД-Л1

Лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1), также известный как кластер дифференциации 274 (CD274) или гомолог B7 1 (B7-H1), представляет собой белок , который у людей кодируется геном CD274 . [5]

Программируемый лиганд смерти 1 (PD-L1) представляет собой трансмембранный белок 1-го типа массой 40 кДа , который, как предполагается, играет важную роль в подавлении адаптивного плеча иммунной системы во время определенных событий, таких как беременность , аллотрансплантация тканей , аутоиммунные заболевания и другие болезненные состояния, такие как гепатит . Обычно адаптивная иммунная система реагирует на антигены , которые связаны с активацией иммунной системы экзогенными или эндогенными сигналами опасности . В свою очередь, клональная экспансия антигенспецифических CD8+ Т-клеток и/или CD4+ хелперных клеток распространяется. Связывание PD-L1 с ингибирующей молекулой контрольной точки PD -1 передает ингибирующий сигнал, основанный на взаимодействии с фосфатазами ( SHP-1 или SHP-2 ) через мотив переключения иммунорецептора на основе тирозина (ITSM). [6] Это снижает пролиферацию антигенспецифических Т-клеток в лимфатических узлах, одновременно снижая апоптоз в регуляторных Т-клетках (противовоспалительных, подавляющих Т-клетках) – дополнительно опосредовано более низкой регуляцией гена Bcl-2 . [ необходима ссылка ] . PD-L1 экспрессируется как на кроветворных , так и на некроветворных клетках в тканях. Однако точные роли PD-L1 на кроветворных и некроветворных клетках в модулировании иммунных реакций неясны. [7]

История

PD-L1, также известный как B7-H1, был охарактеризован в клинике Майо в 1999 году как иммунная регуляторная молекула. ​​[8] В то время был сделан вывод, что B7-H1 помогает опухолевым клеткам уклоняться от противоопухолевого иммунитета. [9] В 2003 году было показано, что B7-H1 экспрессируется на миелоидных клетках как контрольный белок и был предложен в качестве потенциальной мишени в иммунотерапии рака в человеческой клинике. [10]

Связывание

Связывающие взаимодействия

PD-L1 связывается со своим рецептором PD-1 , обнаруженным на активированных Т-клетках, В-клетках и миелоидных клетках, для модуляции активации или ингибирования. Сродство между PD-L1 и PD-1, определяемое константой диссоциации K d , составляет 770  нМ . PD-L1 также имеет заметное сродство к костимулирующей молекуле CD80 (B7-1), но не CD86 (B7-2). [11] Сродство CD80 к PD-L1, 1,4 мкМ, является промежуточным между его сродством к CD28 и CTLA-4 (4,0 мкМ и 400 нМ соответственно). Родственная молекула PD-L2 не имеет такого сродства к CD80 или CD86, но разделяет PD-1 как рецептор (с более сильным K d 140 нМ). Саид и др. показали, что PD-1, экспрессируемый на активированных CD4 T-клетках, может связываться с PD-L1, экспрессируемым на моноцитах, и индуцировать выработку IL-10 последними. [12]

Сигнализация

Взаимодействие PD-L1 с его рецептором PD-1 на Т-клетках обеспечивает сигнал, который ингибирует опосредованную TCR активацию продукции IL-2 и пролиферацию Т-клеток. Механизм включает ингибирование фосфорилирования ZAP70 и его связь с CD3ζ . [13] Сигнализация PD-1 ослабляет фосфорилирование петли активации PKC-θ (в результате сигнализации TCR), необходимое для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1 , а также для продукции IL-2. Связывание PD-L1 с PD-1 также способствует индуцированной лигандом модуляции TCR во время презентации антигена наивным Т-клеткам , вызывая повышение регуляции E3 убиквитинлигазы CBL-b . [14]

Регулирование

Интерферонами

При стимуляции IFN-γ PD-L1 экспрессируется на Т-клетках, NK-клетках, макрофагах, миелоидных DC , В-клетках, эпителиальных клетках и сосудистых эндотелиальных клетках . [15] Промоторная область гена PD-L1 имеет элемент ответа на IRF-1 , фактор регуляции интерферона . [16] Интерфероны типа I также могут повышать регуляцию PD-L1 на мышиных гепатоцитах, моноцитах, DC и опухолевых клетках. [17]

На макрофагах и моноцитах

PD-L1 особенно экспрессируется на макрофагах . У мышей было показано, что классически активированные макрофаги (индуцированные хелперными Т-клетками типа I или комбинацией ЛПС и интерферона-гамма ) значительно повышают регуляцию PD-L1. [18] Альтернативно, макрофаги, активированные ИЛ-4 (альтернативные макрофаги), немного повышают регуляцию PD-L1, в то же время значительно повышая регуляцию PD-L2. Было показано, что на мышах с дефицитом STAT1 , нокаутированных по гену , STAT1 в основном отвечает за повышение регуляции PD-L1 на макрофагах ЛПС или интерфероном-гамма, но совсем не отвечает за его конститутивную экспрессию до активации у этих мышей. Также было показано, что PD-L1 конститутивно экспрессируется на неклассических моноцитах мыши Ly6C lo в устойчивом состоянии. [19]

Роль микроРНК

Покоящиеся холангиоциты человека экспрессируют мРНК PD-L1 , но не белок, из-за трансляционного подавления микроРНК miR-513. [20] При обработке интерфероном-гамма, miR-513 был подавлен, тем самым снимая подавление белка PD-L1. Таким образом, интерферон-гамма может индуцировать экспрессию белка PD-L1, ингибируя ген-опосредованное подавление трансляции мРНК. В то время как вирус Эпштейна-Барр (EBV) латентный мембранный белок-1 (LMP1) является известным мощным индуктором PD-L1, фрагмент EBV miRNA miR-BamH1 H правосторонней открытой рамки считывания 1 (BHRF1) 2-5p, как было показано, регулирует экспрессию PD-L1, индуцированную LMP1. [21]

Эпигенетическая регуляция

Метилирование ДНК промотора PD-L1 может предсказывать выживаемость при некоторых видах рака после операции. [22]

Клиническое значение

Рак

Микрофотография , показывающая PD-L1-положительную аденокарциному легкого . Иммуноокрашивание PD-L1 .

Показано, что PD-L1 высоко экспрессируется в различных злокачественных новообразованиях, особенно в раке легких. Чтобы предвидеть эффективность генной терапии или системной иммунотерапии в блокировании контрольных точек PD-1 и PD-L1, PD-L1 можно использовать в качестве прогностического маркера и мишени для противоракового иммунитета. [23] т. е. повышение регуляции PD-L1 может позволить раковым заболеваниям ускользать от иммунной системы хозяина. Например, анализ 196 образцов опухолей от пациентов с почечно-клеточной карциномой показал, что высокая экспрессия PD-L1 в опухоли была связана с повышенной агрессивностью опухоли и 4,5-кратным увеличением риска смерти. [24] В модели клеток лейкемии A20 , введенных мышам F1, NK-клетки убивали целевые опухолевые клетки с одинаковой эффективностью независимо от экспрессии PD-L1, тогда как экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках A20 обеспечивала значительную защиту опухоли от отторжения Т-клетками CD8, подтверждая роль коингибиторного рецептора PD-1 в модуляции их цитотоксической активности. [25]

Многие ингибиторы PD-L1 разрабатываются как иммуноонкологические терапии и показывают хорошие результаты в клинических испытаниях. [26] Клинически доступные примеры включают дурвалумаб , атезолизумаб и авелумаб . [27] В нормальной ткани обратная связь между факторами транскрипции, такими как STAT3 и NF-κB, ограничивает иммунный ответ для защиты тканей хозяина и ограничения воспаления. При раке потеря ограничения обратной связи между факторами транскрипции может привести к увеличению локальной экспрессии PD-L1, что может ограничить эффективность системного лечения агентами, нацеленными на PD-L1. [28] CAR-T [29] и NK- клетки [30], нацеленные на PD-L1, оцениваются для лечения рака. Экспрессии pSTAT-1 и PDL-1 также сильно коррелируют при раке предстательной железы. [31]

Повышение уровня PD-L1 в иммунных клетках (особенно миелоидных клетках) также может привести к формированию иммуносупрессивной среды в строго локализованной манере, что также позволяет раковым клеткам размножаться. [32]

Анализ PD-L1 при TNBC имеет важное значение для отбора пациентов, подходящих для иммунотерапии. Было обнаружено, что межнаблюдательное и внутринаблюдательное согласие среди патологов является существенным. Случаи около порогового значения 1% являются особенно сложными. [33]

Листерия моноцитогенес

В мышиной модели внутриклеточной инфекции L. monocytogenes индуцировал экспрессию белка PD-L1 в Т-клетках, NK-клетках и макрофагах. Блокада PD-L1 (с использованием блокирующих антител) привела к увеличению смертности инфицированных мышей. Блокада снизила продукцию TNFα и оксида азота макрофагами, снизила продукцию гранзима B NK-клетками и снизила пролиферацию антигенспецифических CD8 Т-клеток L. monocytogenes (но не CD4 Т-клеток). [34] Эти данные свидетельствуют о том, что PD-L1 действует как положительная костимулирующая молекула при внутриклеточной инфекции.

Аутоиммунитет

Считается, что взаимодействие PD-1/PD-L1 играет роль в предотвращении деструктивного аутоиммунитета, особенно при воспалительных состояниях. Лучший пример — желудок, где экспрессия PD-1 защищает экспрессирующие гастрин G-клетки от иммунной системы во время воспаления, спровоцированного Helicobacter pylori . [35] Но также множество доклинических исследований подтверждают идею о том, что взаимодействие PD-1/PD-L1 участвует в аутоиммунитете. Было показано, что у мышей NOD , животных-моделей аутоиммунитета, которые демонстрируют восприимчивость к спонтанному развитию диабета I типа и других аутоиммунных заболеваний, развивается ускоренное начало диабета из-за блокады PD-1 или PD-L1 (но не PD-L2). [36]

У людей было обнаружено, что экспрессия PD-L1 изменена у детей с системной красной волчанкой (СКВ). При изучении изолированных PBMC здоровых детей незрелые миелоидные дендритные клетки и моноциты экспрессировали мало PD-L1 при первоначальной изоляции, но спонтанно повышали PD-L1 в течение 24 часов. Напротив, как mDC, так и моноциты от пациентов с активной СКВ не смогли повысить регуляцию PD-L1 в течение 5-дневного курса, экспрессируя этот белок только во время ремиссии заболевания. [37] Это может быть одним из механизмов, посредством которого периферическая толерантность теряется при СКВ.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000120217 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000016496 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: молекула CD274 CD274".
  6. ^ Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL (июль 2004 г.). «SHP-1 и SHP-2 связываются с иммунорецепторным мотивом переключения запрограммированной смерти 1 на основе тирозина при первичной стимуляции человеческих Т-клеток, но только лигирование рецепторов предотвращает активацию Т-клеток». Журнал иммунологии . 173 (2): 945–954. doi : 10.4049/jimmunol.173.2.945 . PMID  15240681.
  7. ^ Mueller SN, Vanguri VK, Ha SJ, West EE, Keir ME, Glickman JN и др. (июль 2010 г.). «PD-L1 имеет различные функции в гемопоэтических и негематопоэтических клетках при регуляции ответов Т-клеток во время хронической инфекции у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (7): 2508–2515. doi :10.1172/JCI40040. PMC 2898584. PMID  20551512 . 
  8. ^ Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L (декабрь 1999 г.). «B7-H1, третий член семейства B7, ко-стимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10». Nature Medicine . 5 (12): 1365–1369. doi :10.1038/70932. PMID  10581077. S2CID  21397460.
  9. ^ Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB и др. (август 2002 г.). «Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальный механизм уклонения от иммунного ответа». Nature Medicine . 8 (8): 793–800. doi :10.1038/nm730. PMID  12091876. S2CID  27694471.
  10. ^ Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P и др. (май 2003 г.). «Блокада B7-H1 улучшает противоопухолевый иммунитет, опосредованный миелоидными дендритными клетками». Nature Medicine . 9 (5): 562–567. doi :10.1038/nm863. PMID  12704383. S2CID  12499214.
  11. ^ Butte MJ, Peña-Cruz V, Kim MJ, Freeman GJ, Sharpe AH (август 2008 г.). «Взаимодействие человеческого PD-L1 и B7-1». Молекулярная иммунология . 45 (13): 3567–3572. doi : 10.1016 /j.molimm.2008.05.014. PMC 3764616. PMID  18585785. 
  12. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M и др. (апрель 2010 г.). «Продукция интерлейкина-10 моноцитами, вызванная запрограммированной смертью-1, ухудшает активацию Т-клеток CD4+ во время ВИЧ-инфекции». Nature Medicine . 16 (4): 452–459. doi :10.1038/nm.2106. PMC 4229134 . PMID  20208540. 
  13. ^ Sheppard KA, Fitz LJ, Lee JM, Benander C, George JA, Wooters J, et al. (сентябрь 2004 г.). «PD-1 ингибирует индуцированное рецептором Т-клеток фосфорилирование сигналосомы ZAP70/CD3zeta и нисходящую передачу сигналов к PKCtheta». FEBS Letters . 574 (1–3): 37–41. Bibcode : 2004FEBSL.574...37S. doi : 10.1016/j.febslet.2004.07.083. PMID  15358536. S2CID  85034305.
  14. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M и др. (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует снижению рецептора Т-клеток, вызванному лигандом, на Т-клетках CD8+». EMBO Molecular Medicine . 3 (10): 581–592. doi :10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120. PMID  21739608 . 
  15. ^ Flies DB, Chen L (апрель 2007 г.). «Новые B7: играют ключевую роль в иммунитете к опухолям». Журнал иммунотерапии . 30 (3): 251–260. doi : 10.1097/CJI.0b013e31802e085a. PMID  17414316.
  16. ^ Lee SJ, Jang BC, Lee SW, Yang YI, Suh SI, Park YM и др. (февраль 2006 г.). «Фактор регуляции интерферона-1 является предпосылкой для конститутивной экспрессии и IFN-гамма-индуцированной регуляции B7-H1 (CD274)». FEBS Letters . 580 (3): 755–762. Bibcode : 2006FEBSL.580..755L. doi : 10.1016/j.febslet.2005.12.093 . PMID  16413538. S2CID  11169726.
  17. ^ Ямазаки Т., Акиба Х., Иваи Х., Мацуда Х., Аоки М., Танно Ю. и др. (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия лигандов запрограммированной смерти 1 мышиными Т-клетками и APC». Журнал иммунологии . 169 (10): 5538–5545. дои : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . ПМИД  12421930.
  18. ^ Loke P, Allison JP (апрель 2003 г.). «PD-L1 и PD-L2 дифференциально регулируются клетками Th1 и Th2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5336–5341. Bibcode : 2003PNAS..100.5336L. doi : 10.1073/pnas.0931259100 . PMC 154346. PMID  12697896 . 
  19. ^ Bianchini M, Duchêne J, Santovito D, Schloss MJ, Evrard M, Winkels H и др. (июнь 2019 г.). «Экспрессия PD-L1 на неклассических моноцитах раскрывает их происхождение и иммунорегуляторную функцию». Science Immunology . 4 (36): eaar3054. doi : 10.1126/sciimmunol.aar3054 . PMID  31227596. S2CID  195259881.
  20. ^ Gong AY, Zhou R, Hu G, Li X, Splinter PL, O'Hara SP и др. (февраль 2009 г.). «МикроРНК-513 регулирует трансляцию B7-H1 и участвует в экспрессии B7-H1, индуцированной IFN-гамма, в холангиоцитах». Журнал иммунологии . 182 (3): 1325–1333. doi :10.4049/jimmunol.182.3.1325. PMC 2652126. PMID  19155478 . 
  21. ^ Cristino AS, Nourse J, West RA, Sabdia MB, Law SC, Gunawardana J и др. (декабрь 2019 г.). «EBV microRNA-BHRF1-2-5p нацелен на 3'UTR лигандов иммунных контрольных точек PD-L1 и PD-L2». Blood . 134 (25): 2261–2270. doi :10.1182/blood.2019000889. PMC 6923667 . PMID  31856276. 
  22. ^ Gevensleben H, Holmes EE, Goltz D, Dietrich J, Sailer V, Ellinger J, et al. (Ноябрь 2016 г.). «Метилирование промотора PD-L1 является прогностическим биомаркером безрецидивной биохимической выживаемости у пациентов с раком предстательной железы после радикальной простатэктомии». Oncotarget . 7 (48): 79943–79955. doi :10.18632/oncotarget.13161. PMC 5346762 . PMID  27835597. 
  23. ^ Razaghi A, Mansouri L, Brodin O, Björnstedt M, Lundahl J (2022-06-02). «Растворимая экспрессия PD-L1 после внутривенного лечения онкологических пациентов селенитом в клиническом исследовании I фазы». Frontiers in Oncology . 12 : 906134. doi : 10.3389/fonc.2022.906134 . PMC 9203154. PMID  35720000 . 
  24. ^ Thompson RH, Gillett MD, Cheville JC, Lohse CM, Dong H, Webster WS и др. (декабрь 2004 г.). «Костимулирующий B7-H1 у пациентов с почечноклеточной карциномой: индикатор агрессивности опухоли и потенциальная терапевтическая цель». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17174–17179. Bibcode : 2004PNAS..10117174T. doi : 10.1073 /pnas.0406351101 . PMC 534606. PMID  15569934. 
  25. ^ Del Rio ML, Perez-Simon JA, Rodriguez-Barbosa JI (2022-06-20). "Дифференциальное приживление родительских клеток лейкемии A20 PD-L1 WT и PD-L1 KO у полуаллогенных реципиентов в контексте взаимодействия PD-L1/PD-1 и гибридной резистентности, опосредованной NK-клетками". Frontiers in Immunology . 13 : 887348. doi : 10.3389/fimmu.2022.887348 . PMC 9251058 . PMID  35795681. 
  26. ^ Velcheti V, Schalper KA, Carvajal DE, Anagnostou VK, Syrigos KN, Sznol M и др. (январь 2014 г.). «Экспрессия лиганда программируемой смерти-1 при немелкоклеточном раке легких». Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology . 94 (1): 107–116. doi :10.1038/labinvest.2013.130. PMC 6125250. PMID 24217091  . 
  27. ^ "Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения рака". www.cancer.org . Получено 27.03.2017 .
  28. ^ Vlahopoulos SA (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке допускает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы сократить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Cancer Biology & Medicine . 14 (3): 254–270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID  28884042. 
  29. ^ Xie YJ, Dougan M, Jailkhani N, Ingram J, Fang T, Kummer L и др. (апрель 2019 г.). «Нанотело-основанные CAR T-клетки, которые нацелены на микроокружение опухоли, подавляют рост солидных опухолей у иммунокомпетентных мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (16): 7624–7631. Bibcode : 2019PNAS..116.7624X. doi : 10.1073/pnas.1817147116 . PMC 6475367. PMID  30936321 . 
  30. ^ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT и др. (май 2020 г.). «PD-L1, нацеливающий высокоаффинные NK-клетки (t-haNK), вызывает прямые противоопухолевые эффекты и нацеливает подавляющие популяции MDSC». Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000450. doi :10.1136/jitc-2019-000450. PMC 7247398. PMID  32439799 . 
  31. ^ Казан О, Кир Г, Калпан М, Сечикоглу ГЭ, Атис Г, Йилдирим А (июль 2022 г.). «Связь между путями PI3K, JAK/STAT и экспрессией PDL-1 при раке простаты». Andrologia . 54 (e14541): e14541. doi :10.1111/and.14541. PMID  35880672. S2CID  251068796.
  32. ^ Nirmal AJ, Maliga Z, Vallius T, Quattrochi B, Chen AA, Jacobson CA и др. (июнь 2022 г.). «Пространственный ландшафт прогрессирования и иммуноредактирования первичной меланомы при одноклеточном разрешении». Cancer Discovery . 12 (6): 1518–1541. doi :10.1158 / 2159-8290.CD-21-1357. PMC 9167783. PMID  35404441. S2CID  248083925. 
  33. ^ Zaakouk, M.; Van Bockstal, M.; Galant, C.; Callagy, G.; Provenzano, E.; Hunt, R.; D'Arrigo, C.; Badr, NM; O'Sullivan, B.; Starczynski, J.; Tanchel, B.; Mir, Y.; Lewis, P.; Shaaban, AM Меж- и внутринаблюдательное соглашение по оценке PD-L1 SP142 при карциноме молочной железы — крупное многоинституциональное международное исследование. Cancers 2023, 15, 1511. https://doi.org/10.3390/cancers15051511
  34. ^ Seo SK, Jeong HY, Park SG, Lee SW, Choi IW, Chen L и др. (январь 2008 г.). «Блокада эндогенного B7-H1 подавляет антибактериальную защиту после первичной инфекции Listeria monocytogenes». Иммунология . 123 (1): 90–99. doi :10.1111/j.1365-2567.2007.02708.x. PMC 2433284. PMID  17971153 . 
  35. ^ Моммерстег MC, Ю Б.Т., ван ден Бош Т.П., фон дер Тюзен Дж.Х., Куйперс Э.Дж., Дукас М. и др. (октябрь 2022 г.). «Конститутивная экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 защищает G-клетки желудка от воспаления, вызванного Helicobacter pylori». Хеликобактер . 27 (5): e12917. дои : 10.1111/hel.12917. ПМЦ 9542424 . ПМИД  35899973. 
  36. ^ Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, Smith RN, Yagita H, Akiba H, et al. (Июль 2003 г.). «Путь программируемой смерти-1 (PD-1) регулирует аутоиммунный диабет у мышей с не ожирением и диабетом (NOD)». Журнал экспериментальной медицины . 198 (1): 63–69. doi :10.1084/jem.20022125. PMC 2196083. PMID  12847137 . 
  37. ^ Mozaffarian N, Wiedeman AE, Stevens AM (сентябрь 2008 г.). «Активная системная красная волчанка связана с неспособностью антигенпрезентирующих клеток экспрессировать лиганд запрограммированной смерти-1». Ревматология . 47 (9): 1335–1341. doi :10.1093/rheumatology/ken256. PMC 2722808. PMID  18650228 . 

Внешние ссылки