Линкер для активации Т-клеток

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Линкер для активации Т-клеток , также известный как линкер активированных Т-клеток или LAT , представляет собой белок, участвующий в пути передачи сигнала рецептора антигена Т-клеток , который у людей кодируется геном LAT . [ ^5] Альтернативный сплайсинг приводит к появлению множественных вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы. ^[6]

Функция

Белок LAT, кодируемый одноименным геном, играет ключевую роль в диверсификации сигнальных путей Т-клеток после активации пути передачи сигнала рецептора антигена Т-клеток ( TCR ), который сначала катализируется связыванием TCR с MHC класса II . LAT — это трансмембранный белок, локализующийся на липидных плотах (также известных как обогащенные гликосфинголипидами микродомены или GEM) и действующий как место стыковки для белков, содержащих домен SH2 . ^[7] При фосфорилировании этот белок привлекает несколько адаптерных белков и сигнальных молекул ниже по течению в мультимолекулярные сигнальные комплексы, расположенные вблизи места взаимодействия TCR. ^[6] В тимоцитах мыши отсутствие функционального LAT или неспособность LAT фосфорилироваться приводит к полному отсутствию развития Т-клеток. Более того, мутация и делеция LAT затрудняют общий ответ Т-клеток, опосредованный TCR. ^[8]

Сигнальный путь

До фосфорилирования LAT путь передачи сигнала TCR инициируется TCR, взаимодействующим с пептидно-связанным MHC , и немедленно приводит к активации LCK и Fyn , которые являются членами семейства киназ Src . ^[8] Активированный LCK впоследствии фосфорилирует иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина (ITAM) гликопротеиновой цепи CD3 поверхности Т-клеток , которая является белком, связанным с комплексом TCR, в двух определенных местах. ^[9] Фосфорилированные ITAM цепи CD3 дзета позволяют ZAP-70 , протеинтирозинкиназе семейства Syk , связываться, активироваться и фосфорилировать LAT. ^[10]

ZAP-70 фосфорилирует тирозины на LAT, в частности тирозины 171, 191 и 226, и способен взаимодействовать с адаптерными белками, имеющими домен SH2 , и являющимися членами семейства белков Grb2 , такими как Gads. ^{[11] [9]} Более того, фосфорилирование тирозина LAT 132 допускает   ассоциацию PLCγ1 -LAT, которая в сочетании с одновременным связыванием Gads с тирозинами 171 или 191 LAT позволяет сформировать сигнальный комплекс, зародышем которого является LAT. Взаимодействующие с LAT Gads привлекают связывание SLP-76 , что привлекает дополнительные эффекторные молекулы, которые помогают в стабилизации связывания PLCγ1 с комплексом LAT. ^[11] Полученный в результате сигнальный комплекс LAT, содержащий молекулы   PLCγ1 , Grb2 , Gads, SLP-76 и необходимые связанные лиганды, таким образом, позволяет диверсифицировать сигнальный путь TCR посредством продукции актина, активации факторов транскрипции и других сигналов передачи сообщений. ^[11]

Открытие

LAT был описан в начале 1990-х годов как фосфопротеин 36–38 кДа (стр. 36–38), быстро фосфорилируемый по остаткам тирозина после лигирования TCR . ^[12] Клонирование гена показало , что белковый продукт представляет собой трансмембранный белок типа III (без лидера) из 262 аминокислот (длинная форма) или 233 аминокислот (короткая форма) у людей, 242 аминокислот у мышей и 241 аминокислоты у крыс. ^{[5] [13]}

Взаимодействия

Было показано, что линкер для активации Т-клеток взаимодействует с:

• ГРАФ2 , ^{[14] [15]}
• ГРАФИК , ^{[5] [16]}
• Грб2 , ^{[5] [16] [17]}
• ИТК , ^{[16] [18]}
• MAP4K1 ^[19]
• ПИК3Р1 , ^[17]
• ПЛКГ1 , ^{[5] [17] [20]}
• ШБ , ^{[21] [22]}
• VAV1 , ^{[16] [17]} и
• ЗАП-70 . ^{[16] [17]}

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000213658 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030742 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Zhang W, Sloan-Lancaster J, Kitchen J, Trible RP, Samelson LE (январь 1998 г.). "LAT: субстрат тирозинкиназы ZAP-70, который связывает рецептор Т-клеток с клеточной активацией". Cell . 92 (1): 83–92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80901-0 . PMID  9489702. S2CID  1806525.
6. «Ген Энтреза: линкер LAT активированных Т-клеток».
7. Horejsí V (март 2004 г.). «Трансмембранные адаптерные белки в мембранных микродоменах: важные регуляторы иммунорецепторной сигнализации». Immunology Letters . 92 (1–2): 43–49. doi :10.1016/j.imlet.2003.10.013. PMID  15081526.
8. Balagopalan L, Kortum RL, Coussens NP, Barr VA, Samelson LE (октябрь 2015 г.). «Связующее звено для активации сигнального узла Т-клеток (LAT): от сигнальных комплексов до микрокластеров». Журнал биологической химии . 290 (44): 26422–26429. doi : 10.1074/jbc.R115.665869 . PMC 4646300. PMID  26354432 . 
9. Lo WL, Weiss A (2021-04-16). «Адаптация способности распознавания лигандов рецепторов Т-клеток с помощью LAT». Frontiers in Immunology . 12 : 673196. doi : 10.3389/fimmu.2021.673196 . PMC 8085316. PMID  33936119. 
10. Шах К, Аль-Хайдари А, Сан Дж, Кази Дж (декабрь 2021 г.). «Сигнализация рецепторов Т-клеток (TCR) в здоровье и патологии». Передача сигналов и таргетная терапия . 6 (1): 412. doi :10.1038/s41392-021-00823-w. PMC 8666445. PMID  34897277 . 
11. Bartelt RR, Houtman JC (2013). «Адаптерный белок LAT служит узлом интеграции для сигнальных путей, которые управляют активацией Т-клеток». Wiley Interdisciplinary Reviews. Systems Biology and Medicine . 5 (1): 101–110. doi :10.1002/wsbm.1194. PMC 3883108. PMID  23150273. 
12. Sieh M, Batzer A, Schlessinger J, Weiss A (июль 1994 г.). «GRB2 и фосфолипаза C-гамма 1 ассоциируются с белком фосфотирозина массой от 36 до 38 килодальтон после стимуляции рецептора Т-клеток». Молекулярная и клеточная биология . 14 (7): 4435–4442. doi :10.1128/MCB.14.7.4435. PMC 358815. PMID  7516467 . 
13. Вебер Дж. Р., Орставик С., Торгерсен К. М., Данболт НК., Берг С. Ф., Райан Дж. К. и др. (апрель 1998 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей pp36, тирозин-фосфорилированный адаптерный белок, селективно экспрессируемый Т-клетками и естественными клетками-киллерами». Журнал экспериментальной медицины . 187 (7): 1157–1161. doi :10.1084/jem.187.7.1157. PMC 2212210. PMID 9529333  . 
14. Liu SK, Fang N, Koretzky GA, McGlade CJ (январь 1999). «Гемопоэтический специфичный адаптерный белок gads функционирует в передаче сигналов Т-клеток посредством взаимодействия с адаптерами SLP-76 и LAT». Current Biology . 9 (2): 67–75. Bibcode :1999CBio....9...67L. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80017-7 . PMID  10021361. S2CID  14131281.
15. Asada H, Ishii N, Sasaki Y, Endo K, Kasai H, Tanaka N и др. (май 1999 г.). «Grf40, новый член семейства Grb2, участвует в передаче сигналов Т-клеток посредством взаимодействия с SLP-76 и LAT». Журнал экспериментальной медицины . 189 (9): 1383–1390. doi :10.1084/jem.189.9.1383. PMC 2193052. PMID  10224278 . 
16. Perez-Villar JJ, Whitney GS, Sitnick MT, Dunn RJ, Venkatesan S, O'Day K и др. (август 2002 г.). «Фосфорилирование линкера для активации Т-клеток Itk способствует привлечению Vav». Биохимия . 41 (34): 10732–10740. doi :10.1021/bi025554o. PMID  12186560.
17. Paz PE, Wang S, Clarke H, Lu X, Stokoe D, Abo A (июнь 2001 г.). «Картирование участков фосфорилирования Zap-70 на LAT (линкер для активации Т-клеток), необходимых для набора и активации сигнальных белков в Т-клетках». The Biochemical Journal . 356 (Pt 2): 461–471. doi :10.1042/0264-6021:3560461. PMC 1221857 . PMID  11368773. 
18. Shan X, Wange RL (октябрь 1999 г.). «Активация Itk/Emt/Tsk в ответ на перекрестное связывание CD3 в клетках Jurkat T требует ZAP-70 и Lat и не зависит от рекрутинга мембраны». Журнал биологической химии . 274 (41): 29323–29330. doi : 10.1074/jbc.274.41.29323 . PMID  10506192.
19. Ling P, Meyer CF, Redmond LP, Shui JW, Davis B, Rich RR и др. (июнь 2001 г.). «Участие гемопоэтической предшественника киназы 1 в передаче сигналов рецепторов Т-клеток». Журнал биологической химии . 276 (22): 18908–18914. doi : 10.1074/jbc.M101485200 . PMID  11279207.
20. Zhang W, Trible RP, Samelson LE (август 1998 г.). «Пальмитоилирование LAT: его существенная роль в нацеливании на мембранные микродомены и фосфорилировании тирозина во время активации Т-клеток». Immunity . 9 (2): 239–246. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80606-8 . PMID  9729044.
21. Lindholm CK, Gylfe E, Zhang W, Samelson LE, Welsh M (сентябрь 1999 г.). «Необходимость белка домена Src homology 2 Shb для зависимой от рецептора Т-клеток активации ядерного фактора гена интерлейкина-2 для активации элемента Т-клеток в Т-клетках Jurkat». Журнал биологической химии . 274 (39): 28050–28057. doi : 10.1074/jbc.274.39.28050 . PMID  10488157.
22. Линдхольм CK, Хенрикссон ML, Холлберг B, Уэлш M (июль 2002 г.). «Shb связывает SLP-76 и Vav с комплексом CD3 в клетках Jurkat T». Европейский журнал биохимии . 269 (13): 3279–3288. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03008.x . PMID  12084069.

Дальнейшее чтение

• Wange RL (декабрь 2000 г.). "LAT, связующее звено для активации Т-клеток: мост между специфичными для Т-клеток и общими сигнальными путями". Science's STKE . 2000 (63): re1. doi :10.1126/stke.2000.63.re1. PMID  11752630. S2CID  31968793.
• Sommers CL, Samelson LE, Love PE (январь 2004 г.). «LAT: белок-адаптер Т-лимфоцитов, который связывает рецептор антигена с нисходящими сигнальными путями». BioEssays . 26 (1): 61–67. doi :10.1002/bies.10384. PMID  14696041.
• Rivera J (март 2005 г.). «NTAL/LAB и LAT: балансирующий акт активации и функции тучных клеток». Trends in Immunology . 26 (3): 119–122. doi :10.1016/j.it.2005.01.001. PMID  15745852.
• Trüb T, Frantz JD, Miyazaki M, Band H, Shoelson SE (январь 1997 г.). «Роль ограниченного лимфоидами белка SH3-SH2-SH3, подобного Grb2, в передаче сигналов рецептора Т-клеток». Журнал биологической химии . 272 ​​(2): 894–902. doi : 10.1074/jbc.272.2.894 . PMID  8995379.
• Hendricks-Taylor LR, Motto DG, Zhang J, Siraganian RP, Koretzky GA (январь 1997 г.). "SLP-76 является субстратом высокоаффинных рецепторов IgE-стимулированных протеинтирозинкиназ в клетках базофильной лейкемии крыс". Журнал биологической химии . 272 ​​(2): 1363–1367. doi : 10.1074/jbc.272.2.1363 . PMID  8995445.
• Zhang W, Sloan-Lancaster J, Kitchen J, Trible RP, Samelson LE (январь 1998 г.). «LAT: субстрат тирозинкиназы ZAP-70, который связывает рецептор Т-клеток с клеточной активацией». Cell . 92 (1): 83–92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80901-0 . PMID  9489702. S2CID  1806525.
• Weber JR, Orstavik S, Torgersen KM, Danbolt NC, Berg SF, Ryan JC и др. (апрель 1998 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей pp36, тирозин-фосфорилированный адаптерный белок, селективно экспрессируемый Т-клетками и естественными клетками-киллерами». Журнал экспериментальной медицины . 187 (7): 1157–1161. doi :10.1084/jem.187.7.1157. PMC  2212210. PMID  9529333 .
• Zhang W, Trible RP, Samelson LE (август 1998 г.). «Пальмитоилирование LAT: его существенная роль в нацеливании на мембранные микродомены и фосфорилировании тирозина во время активации Т-клеток». Immunity . 9 (2): 239–246. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80606-8 . PMID  9729044.
• Finco TS, Kadlecek T, Zhang W, Samelson LE, Weiss A (ноябрь 1998 г.). "LAT требуется для TCR-опосредованной активации PLCgamma1 и пути Ras". Immunity . 9 (5): 617–626. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80659-7 . PMID  9846483.
• Sarkar S (декабрь 1998 г.). «Фосфорилирование тирозина и транслокация LAT в тромбоцитах». FEBS Letters . 441 (3): 357–360. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01584-1 . PMID  9891970. S2CID  22219232.
• Liu SK, Fang N, Koretzky GA, McGlade CJ (январь 1999). "Гемопоэтический специфичный адаптерный белок gads функционирует в передаче сигналов Т-клеток посредством взаимодействия с адаптерами SLP-76 и LAT". Current Biology . 9 (2): 67–75. Bibcode :1999CBio....9...67L. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80017-7 . PMID  10021361. S2CID  14131281.
• Jevremovic D, Billadeau DD, Schoon RA, Dick CJ, Irvin BJ, Zhang W и др. (март 1999 г.). «Передовая кромка: роль адаптерного белка LAT в цитотоксичности, опосредованной NK-клетками человека». Журнал иммунологии . 162 (5): 2453–2456. doi : 10.4049/jimmunol.162.5.2453 . PMID  10072481.
• Zhang W, Sommers CL, Burshtyn DN, Stebbins CC, DeJarnette JB, Trible RP и др. (март 1999 г.). «Важная роль LAT в развитии Т-клеток». Immunity . 10 (3): 323–332. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80032-1 . PMID  10204488.
• Tang J, Sawasdikosol S, Chang JH, Burakoff SJ (август 1999 г.). «SLAP, димерный адаптерный белок, играет функциональную роль в передаче сигналов рецепторов Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (17): 9775–9780. Bibcode : 1999PNAS...96.9775T. doi : 10.1073 /pnas.96.17.9775 . PMC  22286. PMID  10449770.
• Gross BS, Melford SK, Watson SP (август 1999). «Доказательства того, что фосфолипаза C-gamma2 взаимодействует с SLP-76, Syk, Lyn, LAT и гамма-цепью рецептора Fc после стимуляции гликопротеина VI рецептора коллагена в тромбоцитах человека». European Journal of Biochemistry . 263 (3): 612–623. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00560.x . PMID  10469124.
• Lindholm CK, Gylfe E, Zhang W, Samelson LE, Welsh M (сентябрь 1999 г.). «Необходимость белка домена Src homology 2 Shb для зависимой от рецептора Т-клеток активации ядерного фактора гена интерлейкина-2 для активации элемента Т-клеток в Т-клетках Jurkat». Журнал биологической химии . 274 (39): 28050–28057. doi : 10.1074/jbc.274.39.28050 . PMID  10488157.
• Shan X, Wange RL (октябрь 1999 г.). «Активация Itk/Emt/Tsk в ответ на перекрестное связывание CD3 в клетках Jurkat T требует ZAP-70 и Lat и не зависит от рекрутинга мембраны». Журнал биологической химии . 274 (41): 29323–29330. doi : 10.1074/jbc.274.41.29323 . PMID  10506192.
• Bosselut R, Zhang W, Ashe JM, Kopacz JL, Samelson LE, Singer A (ноябрь 1999 г.). «Связь молекулы-адаптера LAT с корецепторами CD4 и CD8 определяет новую функцию корецептора в передаче сигнала рецептора Т-клетки». Журнал экспериментальной медицины . 190 (10): 1517–1526. doi :10.1084/jem.190.10.1517. PMC 2195704.  PMID 10562325  .
• Tridandapani S, Lyden TW, Smith JL, Carter JE, Coggeshall KM, Anderson CL (июль 2000 г.). «Адаптерный белок LAT усиливает передачу сигнала, опосредованную рецептором fcgamma, в миелоидных клетках». Журнал биологической химии . 275 (27): 20480–20487. doi : 10.1074/jbc.M909462199 . PMID  10781611.
• Zhang W, Trible RP, Zhu M, Liu SK, McGlade CJ, Samelson LE (июль 2000 г.). «Связь Grb2, Gads и фосфолипазы C-гамма 1 с фосфорилированными остатками тирозина LAT. Влияние мутаций тирозина LAT на сигнализацию, опосредованную рецептором ангигена Т-клеток». Журнал биологической химии . 275 (30): 23355–23361. doi : 10.1074/jbc.M000404200 . PMID  10811803.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .