Закрепленные липидами белки (также известные как липидно-связанные белки ) — это белки, расположенные на поверхности клеточной мембраны [ чего? ] , которые ковалентно прикреплены к липидам, встроенным в клеточную мембрану. Эти белки вставляются и занимают место в двухслойной структуре мембраны рядом с аналогичными жирнокислотными хвостами. Закрепленный липидами белок может располагаться по обе стороны клеточной мембраны. Таким образом, липид служит для закрепления белка на клеточной мембране. [1] [2] Они являются типом протеолипидов .
Липидные группы играют роль во взаимодействии белков и могут вносить вклад в функцию белка, к которому он прикреплен. [2] Кроме того, липид служит посредником мембранных ассоциаций или детерминантом специфических белок-белковых взаимодействий. [3] Например, липидные группы могут играть важную роль в повышении молекулярной гидрофобности . Это обеспечивает взаимодействие белков с клеточными мембранами и доменами белков . [4] В динамической роли [ необходимо разъяснение ] липидизация может изолировать белок от его субстрата, чтобы инактивировать белок, а затем активировать его путем презентации субстрата .
В целом, существует три основных типа белков, связанных с липидами, которые включают пренилированные белки , жирные ацилированные белки и гликозилфосфатидилинозитол-связанные белки (GPI) . [2] [5] Белок может иметь несколько липидных групп, ковалентно присоединенных к нему, но [ необходимо разъяснение ] место, где липиды связываются с белком, зависит как от липидной группы, так и от белка. [2]
Пренилированные белки — это белки с ковалентно присоединенными гидрофобными изопреновыми полимерами (т.е. разветвленными пятиуглеродными углеводородами [6] ) к остаткам цистеина белка. [2] [3] Более конкретно, эти изопреноидные группы, обычно фарнезил (15-углерод) и геранилгеранил (20-углерод), присоединены к белку через тиоэфирные связи к остаткам цистеина вблизи С-конца белка. [3] [4] Это пренилирование липидных цепей к белкам облегчает их взаимодействие с клеточной мембраной. [1]
Мотив пренилирования «CaaX box» является наиболее распространенным сайтом пренилирования в белках, то есть сайтом, где ковалентно присоединяются фарнезил или геранилгеранил. [2] [3] В последовательности CaaX box C представляет собой цистеин, который пренилируется, A представляет собой любую алифатическую аминокислоту, а X определяет тип пренилирования, которое произойдет. Если X представляет собой Ala, Met, Ser или Gln, белок будет фарнезилирован через фермент фарнезилтрансферазу , а если X представляет собой Leu, то белок будет геранилгеранилирован через фермент геранилгеранилтрансферазу I. [3] [4] Оба этих фермента похожи, так как каждый содержит две субъединицы. [7]
Пренилированные белки особенно важны для роста, дифференциации и морфологии эукариотических клеток. [7] Кроме того, пренилирование белков является обратимой посттрансляционной модификацией клеточной мембраны. Это динамическое взаимодействие пренилированных белков с клеточной мембраной важно для их сигнальных функций и часто нарушается при таких патологических процессах, как рак. [8] Более конкретно, Ras — это белок, который подвергается пренилированию через фарнезилтрансферазу , и когда он включается, он может включать гены, участвующие в росте и дифференциации клеток. Таким образом, сверхактивация сигнала Ras может привести к раку. [9] Понимание этих пренилированных белков и их механизмов было важно для усилий по разработке лекарств для борьбы с раком. [10] Другие пренилированные белки включают членов семейств Rab и Rho, а также ламины . [7]
Некоторые важные цепи пренилирования, которые участвуют в метаболическом пути HMG-CoA-редуктазы [1], это геранилгераниол , фарнезол и долихол . Эти полимеры изопрена (например, геранилпирофосфат и фарнезилпирофосфат ) участвуют в конденсации через ферменты, такие как пренилтрансфераза , которая в конечном итоге циклизуется с образованием холестерина . [2]
Жирные ацилированные белки — это белки, которые были посттрансляционно модифицированы, чтобы включить ковалентное присоединение жирных кислот к определенным аминокислотным остаткам. [11] [12] Наиболее распространенными жирными кислотами, которые ковалентно присоединены к белку, являются насыщенная миристиновая (14-углеродная) кислота и пальмитиновая кислота (16-углеродная). Белки могут быть модифицированы, чтобы содержать либо одну, либо обе эти жирные кислоты. [11]
N -миристоилирование (т. е. присоединение миристиновой кислоты) обычно является необратимой модификацией белка, которая обычно происходит во время синтеза белка [11] [13] , в котором миристиновая кислота присоединяется к α-аминогруппе N-концевого остатка глицина через амидную связь . [2] [12] Эта реакция облегчается N -миристоилтрансферазой . Эти белки обычно начинаются с последовательности Met - Gly и с серина или треонина в положении 5. [11] Белки, которые были миристоилированы, участвуют в каскаде передачи сигнала , белок-белковых взаимодействиях и в механизмах, которые регулируют нацеливание и функцию белка. [13] Примером, в котором миристоилирование белка важно, является апоптоз , запрограммированная смерть клетки. После того, как агонист смерти, взаимодействующий с доменом белка BH3 (Bid), был миристоилирован, он направляет белок к митохондриальной мембране для высвобождения цитохрома c , что в конечном итоге приводит к гибели клетки. [14] Другими белками, которые миристоилируются и участвуют в регуляции апоптоза, являются актин и гельзолин .
S-пальмитоилирование (т. е. присоединение пальмитиновой кислоты) представляет собой обратимую модификацию белка, при которой пальмитиновая кислота присоединяется к определенному остатку цистеина через тиоэфирную связь. [2] [11] Термин S-ацилирование может также использоваться, когда другие средние и длинные цепи жирных кислот также присоединяются к пальмитоилированным белкам. Консенсусной последовательности для пальмитоилирования белков не выявлено. [11] Пальмитоилированные белки в основном находятся на цитоплазматической стороне плазматической мембраны, где они играют роль в трансмембранной передаче сигналов. Пальмитоильная группа может быть удалена пальмитоилтиоэстеразами. Считается, что это обратное пальмитоилирование может регулировать взаимодействие белка с мембраной и, таким образом, играть роль в сигнальных процессах. [2] Кроме того, это позволяет регулировать субклеточную локализацию, стабильность и транспортировку белка. [15] Примером того, как пальмитоилирование белка играет роль в сигнальных путях клетки, является кластеризация белков в синапсе . Когда постсинаптический белок плотности 95 (PSD-95) пальмитоилирован, он ограничивается мембраной и позволяет ему связываться с ионными каналами и кластеризовать их в постсинаптической мембране. Таким образом, пальмитоилирование может играть роль в регуляции высвобождения нейротрансмиттера. [16]
Пальмитоилирование опосредует сродство белка к липидным плотам и облегчает кластеризацию белков. [17] Кластеризация может увеличить близость двух молекул. Альтернативно, кластеризация может изолировать белок от субстрата. Например, пальмитоилирование фосфолипазы D (PLD) изолирует фермент от его субстрата фосфатидилхолина. Когда уровни холестерина снижаются или уровни PIP2 повышаются, локализация, опосредованная пальмитатом , нарушается, фермент перемещается в PIP2, где он сталкивается со своим субстратом и активируется посредством презентации субстрата . [18] [19] [20]
Белки с гликозилфосфатидилинозитоловым якорем (белки с GPI-якорем) присоединяются к молекулярной группе комплекса GPI через амидную связь с С-концевой карбоксильной группой белка . [21] Этот комплекс GPI состоит из нескольких основных компонентов, которые все взаимосвязаны: фосфоэтаноламин , линейный тетрасахарид (состоящий из трех манноз и глюкозаминила) и фосфатидилинозитол . [22] Группа фосфатидилинозитола гликозидно связана с не-N-ацетилированным глюкозамином тетрасахарида. Затем между маннозой на невосстанавливающем конце (тетрасахарида) и фосфоэтаноламином образуется фосфодиэфирная связь . Затем фосфоэтаноламин амидно связан с С-концом карбоксильной группы соответствующего белка. [2] Присоединение GPI происходит под действием комплекса GPI-трансамидаза. [22] Цепи жирных кислот фосфатидилинозитола встраиваются в мембрану и, таким образом, прикрепляют белок к мембране. [23] Эти белки расположены только на внешней поверхности плазматической мембраны. [2]
Остатки сахара в тетрасахариде и остатки жирных кислот в группе фосфатидилинозитола различаются в зависимости от белка. [2] Это большое разнообразие позволяет белкам GPI иметь широкий спектр функций, включая действие в качестве гидролитических ферментов , молекулы адгезии , рецепторов, ингибитора протеазы и белков, регулирующих комплемент. [24] Кроме того, белки GPI играют важную роль в эмбриогенезе, развитии, нейрогенезе, иммунной системе и оплодотворении. [21] Более конкретно, белок GPI IZUMO1R (также называемый JUNO в честь римской богини плодородия ) в плазме яйцеклетки играет важную роль в слиянии сперматозоида и яйцеклетки . Высвобождение белка GPI IZUMO1R (JUNO) из плазматической мембраны яйцеклетки не позволяет сперме сливаться с яйцеклеткой, и предполагается, что этот механизм может способствовать блокировке полиспермии на плазматической мембране в яйцеклетках. [25] Другие роли, которые позволяет выполнять модификация GPI, заключаются в ассоциации с мембранными микродоменами, временной гомодимеризацией или в апикальной сортировке в поляризованных клетках. [21]
Медиа, связанные с липидным закрепленным белком на Wikimedia Commons