stringtranslate.com

Липид А

Химическая структура липида А, обнаруженного в E. coli [1]

Липид А представляет собой липидный компонент эндотоксина , ответственного за токсичность грамотрицательных бактерий . Это самая внутренняя из трех областей липополисахарида ( ЛПС), также называемого молекулой эндотоксина , и его гидрофобная природа позволяет ему закреплять ЛПС на внешней мембране . [2] Хотя его токсическое воздействие может быть разрушительным, восприятие липида А иммунной системой также может иметь решающее значение для возникновения иммунного ответа на грамотрицательную инфекцию и для последующей успешной борьбы с инфекцией. [3]

Химический состав

Липид А состоит из двух единиц глюкозамина ( аминосахара ) в связи β(1→6) с присоединенными ацильными цепями (« жирные кислоты ») и обычно содержит одну фосфатную группу в каждом углеводе . [1]

Считается, что оптимальная структура иммуноактивирующего липида А содержит 6 ацильных цепей. Четыре ацильные цепи, прикрепленные непосредственно к сахарам глюкозамина, представляют собой бета-гидроксиацильные цепи, обычно длиной от 10 до 16 атомов углерода. К бета- гидроксигруппе часто присоединяются две дополнительные ацильные цепи . Например, липид А E. coli обычно имеет четыре гидроксиацильные цепи C14, присоединенные к сахарам, а также одну C14 и одну C12, присоединенные к бета-гидроксигруппам. [1]

Путь биосинтеза липида А в E. coli был определен в работе Кристиана Р.Х. Раца за последние более 32 лет. [2] Структура и влияние липида А на эукариотические клетки были определены и исследованы, среди прочего, группами Отто Вестфаля, Криса Галаноса, Эрнста Т. Ритшеля и Хаджимэ Такахаши, начиная с 1960-х годов (Гмайнер, Людериц, Вестфаль. Eur J Biochem 1969) (Kamio & Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

Биосинтез

Ферменты, участвующие в синтезе липида А, консервативны среди Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica и Salmonella . [4]

Синтез УДФ-диацилглюкозамина, предшественника липида А [4]
Синтез Липида IV а [4]

Подавление и активация иммунного ответа

Многие из иммуноактивирующих способностей ЛПС можно отнести к липидной единице А. Это очень мощный стимулятор иммунной системы , активирующий клетки (например, моноциты или макрофаги ) в количествах пикограмм на миллилитр.

Присутствие в организме в высоких концентрациях во время грамотрицательной бактериальной инфекции может вызвать шок и смерть из-за «вышедшей из-под контроля» чрезмерной иммунной реакции.

Липид А с уменьшенным количеством ацильных цепей (например, четыре) может служить ингибитором иммунной активации, индуцируемой грамотрицательными бактериями, а синтетические версии этих ингибиторов ( Эриторан ) проходили клинические испытания для предотвращения вредных эффектов, вызываемых грамотрицательными бактериальными инфекциями. Однако исследования были недавно прекращены из-за отсутствия эффективности у пациентов с тяжелым сепсисом. [5]

С другой стороны, модифицированные версии липида А можно использовать в качестве компонентов вакцин ( адъювантов ) для улучшения их эффекта. [6] Монофосфорилированный липид А (MPL) представляет собой одобренный FDA адъювант, который состоит из гетерогенной смеси липидов А из Salmonella minnesota R595. Основная разновидность липида А, присутствующая в MPL, лишена одной из двух фосфатных групп и пяти ацильных цепей. Другая работа показала, что удаление одной или двух ацильных цепей из нативного липида А может значительно снизить активацию воспалительных реакций. [7]

Биологическая активность ЛПС зависит от химической структуры его липида А. В первую очередь TLR4 необходим для активации врожденного иммунитета при распознавании ЛПС грамотрицательных бактерий . Способность системы TLR4 / MD-2 реагировать на отдельные виды липидов А клинически важна. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью липида А, чтобы избежать правильного распознавания комплексом TLR4 /MD-2, ослабляя иммунный ответ хозяина и увеличивая риск бактериальной диссеминации. С другой стороны, такой липид А не сможет вызвать септический шок у восприимчивых пациентов, что делает септические осложнения более управляемыми. Тем не менее, определение и понимание того, как даже самые незначительные структурные различия между очень похожими видами липидов А могут влиять на активацию иммунного ответа , может обеспечить механизм тонкой настройки последнего и новое понимание иммуномодулирующих процессов. [8]

Механизм активации клеток

Было продемонстрировано, что липид А (и ЛПС) активирует клетки через Toll-подобный рецептор 4 ( TLR4 ), MD-2 и CD14 на поверхности клеток. [9] [10] [11] Следовательно, аналоги липида А , такие как эриторан, могут действовать как антагонисты TLR4 . Они разрабатываются как препараты для лечения чрезмерных воспалительных реакций на инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями. [12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Raetz, Кристиан Р.Х.; Гуань, Цзыцян; Ингрэм, Брайан О.; Шесть, Дэвид А.; Сун, Фэн; Ван, Сяоюань; Чжао, Цзиньши (2009). «Открытие новых путей биосинтеза: история липидов». Журнал исследований липидов . 50 Дополнение (Дополнение): S103–S108. doi : 10.1194/jlr.R800060-JLR200 . ПМЦ  2674688 . ПМИД  18974037.
  2. ^ аб Раец С, Уитфилд С (2002). «Липополисахаридные эндотоксины». Анну Рев Биохим . 71 (1): 635–700. doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. ПМК 2569852 . ПМИД  12045108. 
  3. ^ Ценг Ю.Л., Датта А., Колли В.К., Карлсон Р.В., Стивенс Д.С. (май 2002 г.). «Эндотоксин Neisseria meningitidis, состоящий только из интактного липида А: инактивация трансферазы менингококковой 3-дезокси-D-маннооктулозоновой кислоты». Дж. Бактериол . 184 (9): 2379–88. дои : 10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002. ПМК 134985 . ПМИД  11948150. 
  4. ^ abc King, Джерри Д; Кочинцова, Дана; Вестман, Эрин Л; Лам, Джозеф С. (2009). «Биосинтез липополисахаридов у Pseudomonas aeruginosa». Врожденный иммунитет . 15 (5): 261–312. дои : 10.1177/1753425909106436 . PMID  19710102. S2CID  23755382.
  5. ^ Опал, Стивен М.; Латерр, Пьер-Франсуа; Франсуа, Бруно; Лароса, Стивен П.; Ангус, Дерек К.; Мира, Жан-Поль; Виттеболе, Ксавье; Дюгернье, Тьерри; Перротен, Доминик; Тидсвелл, Марк; Хореги, Луис; Крелл, Кеннет; Пахл, Ян; Такахаси, Такеши; Пекельсен, Клаус; Кордаско, Эдвард; Чанг, Цзя-Шэн; Ойен, Сандра; Айкава, Наоки; Маруяма, Тацуя; Шейн, Роланд; Калил, Андре С.; Ван Нуффелен, Марк; Линн, Мелвин; Россиньоль, Дэниел П.; Гогате, Джагадиш; Робертс, Мэри Б.; Уиллер, Дженис Л.; Винсент, Жан-Луи; Access Study Group, для (2013). «Влияние Эриторана, антагониста MD2-TLR4, на смертность пациентов с тяжелым сепсисом». ДЖАМА . 309 (11): 1154–62. дои : 10.1001/jama.2013.2194. hdl : 1854/LU-4222072 . ПМИД  23512062.
  6. ^ Колер Р.Н.; Бертолет С; Мутафци М; Гудериан Я.А.; Ветреное ХП; и другие. (2010). «Разработка и характеристика синтетической глюкопиранозиллипидной адъювантной системы в качестве вакцинного адъюванта». ПЛОС ОДИН . 6 (1): e16333. Бибкод : 2011PLoSO...616333C. дои : 10.1371/journal.pone.0016333 . ПМК 3027669 . ПМИД  21298114. 
  7. ^ Нидхэм, Бриттани Д.; Кэрролл, Шон М.; Джайлз, Дэвид К.; Георгиу, Джордж; Уайтли, Марвин; Трент, М. Стивен (22 января 2013 г.). «Модуляция врожденного иммунного ответа путем комбинаторной инженерии эндотоксина». Труды Национальной академии наук . 110 (4): 1464–1469. Бибкод : 2013PNAS..110.1464N. дои : 10.1073/pnas.1218080110 . ISSN  0027-8424. ПМК 3557076 . ПМИД  23297218. 
  8. ^ Корнеев, К; Арбатский Н.; Молинаро, А; Пальмиджано, А; Шайхутдинова Р; Шнайдер, М; Пьер, Г; Кондакова А; Свиряева Е; Стуриале, Л; Гароццо, Д; Круглов А; Недоспасов С; Друцкая, М; Книрел, Ю; Купраш, Д (2015). «Структурная связь ацильных групп липида А с активацией мышиного Toll-подобного рецептора 4 липополисахаридами из патогенных штаммов Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa». Границы в иммунологии . 6 : 595. дои : 10.3389/fimmu.2015.00595 . ПМЦ 4655328 . ПМИД  26635809. 
  9. ^ Полторак, Александр; Он, Сяолун; Смирнова Ирина; Лю, Му-Я; Хаффель, Кристоф Ван; Ду, Синь; Бердвелл, Дейл; Алехос, Эрика; Сильва, Мария (11 декабря 1998 г.). «Дефектная передача сигналов LPS у мышей C3H/HeJ и C57BL/10ScCr: мутации в гене Tlr4». Наука . 282 (5396): 2085–2088. Бибкод : 1998Sci...282.2085P. дои : 10.1126/science.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. ПМИД  9851930.
  10. ^ Пак, Бом Сок; Сон, Дон Хён; Ким, Хо Мин; Чхве, Бён Сок; Ли, Хэйёнг; Ли, Цзе-О (2009). «Структурные основы распознавания липополисахаридов комплексом TLR4-MD-2». Природа . 458 (7242): 1191–1195. Бибкод : 2009Natur.458.1191P. дои : 10.1038/nature07830. PMID  19252480. S2CID  4396446.
  11. ^ Бойтлер, Б.; Полторак, А. (1 апреля 2001 г.). «Единственный путь к реакции на эндотоксин: как ЛПС был идентифицирован как Tlr4, и его роль во врожденном иммунитете». Метаболизм и распределение лекарств . 29 (4, часть 2): 474–478. ISSN  0090-9556. ПМИД  11259335.
  12. ^ Тидсвелл, М; Тиллис, В; Лароса, СП; Линн, М; Виттек, А.Э.; Као, Р; Уилер, Дж; Гогейт, Дж; и другие. (2010). «Фаза 2 исследования эриторана тетранатрия (E5564), антагониста Toll-подобного рецептора 4, у пациентов с тяжелым сепсисом». Медицина критических состояний . 38 (1): 72–83. дои : 10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. PMID  19661804. S2CID  19160973.

Внешние ссылки